液体制剂

药剂学第二章液体制剂长沙医学院药学系药剂教研室黄明秋第一节概述第二节液体制剂的溶剂和附加剂第三节低分子溶液剂第四节高分子溶液剂第五节溶胶剂第六节混悬剂第七节乳剂第八节不同给药途径用液体制剂第九节液体制剂的包装与贮存第一节概述一、液体制剂的特点和质量要求二、液体制剂的分类概念液体制剂-liquidpharmaceuticalpreparations系指药物分散在适宜的分散介质中制成的液体分散体系液体制剂理化性质稳定性药效、毒性药物粒子分散度一、液体制剂的特点和质量要求①药物以分子或微粒状态分散在介质中，分散度大，吸收快，能较迅速地发挥药效②给药途径多，可以外用③易于分剂量，服用方便，特别适用于婴幼儿和老年患者④能减少某些药物的刺激性，如调整液体制剂浓度而减少刺激性⑤某些固体药物制成液体制剂后，有利于提高药物的生物利用度（一）液体制剂的特点---优点①药物分散度大，又受分散介质的影响易引起药物的化学降解，使药效降低甚至失效②液体制剂体积较大，携带、运输、贮存不方便③水性液体制剂容易霉变，需加入防腐剂④非均匀性液体制剂，药物分散度大，分散粒子具有很大比表面积，易产生一系列物理稳定性问题缺点!（二）液体制剂的质量要求①均相液体制剂应是澄明溶液；非均相液体制剂分散相粒子应小而均匀，浓度准确；②口服液体制剂外观良好，口感适宜；③外用的液体制剂应无刺激性④液体制剂应有一定的防腐能力，保存和使用过程不宜发生霉变。⑤包装容器应方便患者用药。二、液体制剂的分类（一）按分散系统分类（二）按给药途径和应用方法分类（一）按分散系统分类2.非均相液体制剂1.均相液体制剂1.均相液体制剂药物以分子状态均匀分散的澄明溶液，属热力学稳定体系.其中的溶质称为分散相，溶剂称为分散介质.两类：（1）低分子溶液剂（2）高分子溶液剂（1）低分子溶液剂由低分子药物分散在分散介质中形成的液体制剂，又称溶液剂分散微粒小于1nm（2）高分子溶液剂由高分子化合物分散在分散介质中形成的液体制剂，又称亲水胶体溶液）;分散相微粒小于100nm.2.非均相液体制剂非均相液体制剂---为多相分散体系，其中固体或液体药物以分子聚集体(1-100nm)，微粒(500nm)或小液滴(100nm)分散在分散介质中,属于不稳定体系。（1）溶胶剂（2）乳剂（3）混悬剂（1）溶胶剂(collosol,sol)疏水胶体溶液---(hydrophobiccolloid)---为药物以胶粒形态（分子聚集体）分散在分散介质中所形成的微粒多相分散体系，分散微粒大小在1-100nm范围.ColloidalsilverwaterTheTherapyOfTheChronicEthmoiditis（2）乳剂由不溶性液体药物以小液滴状态分散在分散介质中所形成的多相分散体系液滴大小0.1100m之间。重要应用Anintravenousanestheticagent（3）混悬剂由难溶性固体药物以微粒状态分散在液体分散介质中形成的多相分散体系混悬剂中药物微粒一般在0.510m之间（0.1m-50m）液体类别微粒大小（nm）特征溶液剂1以分子、离子状态分散，为澄明溶液，体系稳定，用溶解法制备溶胶剂1100以分子聚集体分散，形成多相体系，有聚结不稳定性，胶溶法制备乳剂100以小液滴状态分散，形成多相体系，有聚结和重力不稳定性，用分散法制备混悬剂500以固体微粒状态分散，形成多相体系，有聚结和重力不稳定性，用分散法和凝聚法制备。不同分散体系中微粒大小及其特征（二）按给药途径分类1.内服液体制剂如滴剂、口服液、糖浆剂、乳剂、混悬剂、合剂等。2.外用液体制剂（1）皮肤用液体制剂：如洗剂、擦剂等。（2）五官科用液体制剂：如滴鼻剂、滴眼剂、洗眼剂、含漱剂、滴耳剂等。（3）直肠、阴道、尿道用液体制剂：如灌肠剂、灌洗剂等。第二节液体制剂的溶剂和附加剂一、液体制剂常用溶剂二、液体制剂常用附加剂（一）增溶剂（二）助溶剂（三）潜溶剂（四）防腐剂（五）矫味剂（六）着色剂一、液体制剂常用溶剂选择溶剂的条件：①对药物具有较好的溶解性和分散性②化学性质稳定，不与药物或附加剂发生反应。③不影响药效的发挥和含量测定。④毒性小、无刺激性、无不适的嗅味。一、液体制剂常用溶剂液体制剂中的溶剂对药物的溶解和分散起重要作用，对液体制剂的质量影响很大。溶剂按介电常数的大小分为极性溶剂、半极性溶剂和非极性溶剂。极性溶剂：水；甘油；二甲基亚砜；半极性溶剂：乙醇；丙二醇；聚乙二醇；非极性溶剂：脂肪油；液体石蜡；乙酸乙酯水(water)纯水为最常用的极性溶剂，无药理作用。水的溶解范围广泛，大多数无机盐、极性大的有机物、糖、蛋白质、酸及某些色素均可溶于水中，也能溶解药材中的生物碱盐类、苷类、糖类、树胶、粘液质、鞣质等。一些药物在水中不稳定，水性制剂易霉变，难以长期贮存。极性溶剂甘油（丙三醇，glycerin）甘油为无色澄明高沸点粘稠性液体，有吸湿性，无臭，味甜毒性小，可内服也可外用。能与水、乙醇、丙二醇等任意比例混合。甘油对酚、鞣质和硼酸的溶解度比水大，常作这些药物的溶剂。含甘油30%以上有防腐作用。极性溶剂Forsymptomaticreliefofsorethroatsandroughorchappedskin.二甲基亚砜(dimethylsulfoxide,DMSO)无色澄明油状的粘性液体，具大蒜臭味，能与水、乙醇、甘油、丙二醇等溶剂任意混合。溶解范围很广，有“万能溶剂”之称。本品对皮肤和粘膜的穿透力很强，常用于外用制剂中作为渗透促进剂，但对皮肤有轻度刺激性。Whilewidelyusedformedicinalpurposes,itisnotapprovedbytheFDA.极性溶剂乙醇(alcohol)乙醇是指95%(v/v)的乙醇。乙醇的溶解范围很广，乙醇能与水、甘油、丙二醇等溶剂任意比例混合。20%以上的稀乙醇即有防腐作用，40%以上乙醇可延缓某些药物的水解。有些药物在水中溶解度低，可用适当浓度的乙醇作溶剂。但乙醇有生理活性，易挥发，易燃烧。半极性溶剂丙二醇(propyleneglycol)药用品为1，2-丙二醇，为无色透明的粘稠液体，无嗅，味微甜，有吸湿性.粘度、毒性和刺激性均较甘油小.其溶解性能好,能与水、甘油、乙醇混溶.一定浓度的丙二醇尚可作为药物经皮肤或粘膜吸收的渗透促进剂.适当浓度可作为注射剂溶媒.PropyleneGlycolUSP/EP半极性溶剂聚乙二醇(polyethyleneglycol,PEG)通式:H(OCH2CH2)nOH,n≥4。N1000为液体，如PEG-200，PEG300，PEG400，PEG600均为中等粘度无色带有微臭的液体，略有吸湿性.本品化学性质稳定，不易水解破坏，有强亲水性，能与水、乙醇、甘油、丙二醇等溶剂以任意比例混合，增加药物的溶解度.半极性溶剂脂肪油(fattyoils)为常用非极性溶剂，包括花生油、麻油、豆油、棉籽油、茶油、橄榄油。脂肪油能溶解固醇类激素、油溶性维生素、游离生物碱、有机碱、挥发油和许多芳香族药物。多用于外用制剂，如滴鼻剂、洗剂、擦剂等，也可作为内服制剂的溶剂，如维生素A和D溶液剂。非极性溶剂液体石蜡(liquidparaffin)液态饱和烃的混合物，为无色无嗅无味的粘性液体.轻质密度为0.828-0.860g/cm3，多用于外用液体制剂；重质密度为0.860-0.890g/cm3，常用于软膏剂。化学性质稳定，但长期受热和光照会徐徐氧化，产生不快嗅味.本品在肠管中不分解也不吸收，有润肠通便作用。非极性溶剂乙酸乙酯(aceticether)为无色油状液体，微臭,相对密度（20℃）为0.897-0.906g/cm3。有挥发性和可燃性,在空气中容易氧化、变色，需加入抗氧剂.本品能溶解挥发油、甾体药物及其他油溶性药物.非极性溶剂三、液体制剂常用附加剂（一）增溶剂（二）助溶剂（三）潜溶剂（四）防腐剂（五）矫味剂（六）着色剂……（一）增溶剂(solubilizer)增溶(solubilization)是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中增加溶解度并形成澄清溶液的过程.具有增溶能力的表面活性剂称增溶剂(solubilizer)，被增溶的物质称为增溶质(solubilizate).对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为15-18.每1g增溶剂能增溶药物的克数称为增溶量.（一）增溶剂在液体制剂制备过程中，有些药物在溶剂中即使达到饱和浓度，也满足不了临床治疗所需的药物浓度，这时可加入增溶剂增加药物的溶解度。煤酚（邻、间、对甲苯酚的混合物）在水中的溶解度仅3%左右，但在肥皂溶液中，却能增加到50%左右，这就是众所周知的“煤酚皂”溶液。许多药物如油溶性维生素、激素、抗生素、生物碱、挥发油等可经增溶而制得适合治疗需要的较高浓度的澄明溶液。（二）助溶剂(hydrotropyagent)助溶系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子络合物、复盐或分子缔合物等，以增加药物在溶剂（主要是水）中溶解度的过程。当加入的第三种物质为低分子化合物（而不是胶体物质或非离子表面活性剂）时，称为助溶剂。1.助溶机理1）形成可溶性分子络合物2）形成复盐3）形成分子缔合物molecularcomplex（1）形成可溶性分子络合物【实例】碘在水中的溶解度为1︰2950，而在10%碘化钾溶液中可制成含碘5%的水溶液，碘化钾为助溶剂。药典上收载的复方碘溶液就是利用碘化钾与碘形成分子络合物而增加碘在水中的溶解度。I2+KI→KI3=K++I3-（2）形成复盐【实例】如茶碱在水中溶解度为1∶120，用乙二胺为助溶剂形成氨茶碱，其溶解度为1∶5.（3）形成分子缔合物【实例】咖啡因的溶解度为1∶50，用苯甲酸钠作助溶剂，形成苯甲酸钠咖啡因，溶解度为1∶1.20.2.常用助溶剂常用的助溶剂可分为两大类：一、有机酸及其钠盐：苯甲酸钠，水杨酸钠，对氨基苯甲酸等；二、为酰胺类化合物：乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等.Urethane（三）潜（共）溶剂(cosolvent)为了增加难溶性药物的溶解度，常常应用混合溶剂。当混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度与在各单纯溶剂中的溶解度相比，出现极大值，这种现象称为潜溶(cosolvency)，这种溶剂称为潜溶剂，与水形成潜溶剂的有：乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等与水组成的混合溶剂。如甲硝唑在水中溶解度为10%(W/V)，如果采用水-乙醇混合溶剂，则溶解度提高5倍。苯巴比妥在90%乙醇中有最大溶解度。图：苯巴比妥在不同浓度乙醇中的溶解度潜溶机理关于潜溶剂增加难溶性药物溶解度的机理，一般认为是两种或两种以上的溶剂间发生氢键缔合，改变了原溶剂的介电常数，如乙醇和水或丙二醇和水组成的潜溶剂均降低了水的介电常数，增加了对非解离药物的溶解度。（四）防腐剂（preservation)①对羟基苯甲酸酯类②苯甲酸及其盐③山梨酸及其盐④苯扎溴胺⑤醋酸氯己定⑥其它常用防腐剂如下：①对羟基苯甲酸酯类对羟基苯甲酸酯类(parabens)又称尼泊金类。对羟基苯甲酸酯类有甲酯、乙酯、丙酯和丁酯，是一类优良的防腐剂，无毒、无味、无嗅、不挥发、化学性质稳定。在酸性、中性溶液中均有效，但在酸性溶液中作用最强，而在弱碱性溶液中作用减弱，这是因为酚羟基解离所致。本品对霉菌和酵母菌作用强，而对细菌作用较弱，广泛用于内服液体制剂中。本品的抑菌作用随着甲、乙、丙、丁酯的碳原子数增加而增强，在水中的溶解度依次减小。几种酯联合应用可产生协同作用，防腐效果更好。以乙、丙酯（1∶1）或乙、丁酯（4∶1）合用时最多，其浓度均为0.01%-0.25%。另外，本类防腐剂遇铁变色，在弱碱、强酸溶液中易水解。丁酯较甲酯易被塑料吸附。对羟基苯甲酸酯类②苯甲酸及其盐类本品对霉菌和细菌均有抑制作用，可内服也可外用，是一种有效的防腐剂。苯甲酸的溶解度，水中为0.29%(20℃)，乙醇中为4