第二章 药物剂型和制剂的设计

第一篇总论第二章药物剂型和制剂的设计第一节概述一、药物剂型和制剂的重要性1.可改变药物的作用性质2.可改变药物的作用速度3.可降低药物的不良反应4.可提高药物的稳定性5.可产生靶向作用6.可影响疗效7.可改善患者的依从性二、药物剂型和制剂研究开发的指导思想•药物剂型和制剂的设计必须遵循最大限度地发挥药效和降低不良反应这一指导思想，也是药物剂型和制剂设计的基本原则。•正确选择合适的剂型及其制备技术是保证药物的药效、降低不良反应、提高用药依从性的关键。第二节药物剂型选择和制剂设计的基本原则一.药物剂型选择的基本原则(一)根据临床用药目的和给药途径确定剂型临床常用给药途径及给药部位常用剂型口服给药片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂溶液剂、混悬剂、乳剂注射给药注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液、埋植剂皮肤给药软膏剂、凝胶剂、贴剂、溶液剂、喷雾剂及气雾剂、硬膏剂粘膜及腔道给药溶液剂、吸入粉雾剂及气雾剂栓剂、片剂、软膏剂及凝胶剂(二)药物的理化性质及给药途径和剂型的确定•溶解度•稳定性青霉素对热很不稳定，水溶液也不稳定二、药物制剂设计的基本原则1．安全性（safety）2．有效性（effectiveness）3．可控性（controllability）4．稳定性（stability）5．依从性（compliance）第三节药物制剂的设计理念和主要环节一.研究课题的立项依据二.设计药物制剂的基本理念药物制剂研发的最终目的保证药物的药效、降低不良反应提高临床使用的依从性三.设计药物制剂的主要环节（一）处方前研究（二）给药途径和剂型的选择（三）安全性初步考察（四）处方研究（五）制剂工艺研究（六）药品包装材料的选择（七）质量研究和稳定性研究第四节药物制剂研究的基本内容、方法和技术一、药物制剂的处方前研究（一）药物的理化性质测定1、溶解度与pKa1）药物的溶解度2）药物的pKa值弱酸性药物:偏碱性溶液溶解弱碱性药物:偏酸性溶液][][logHAApKapH][][logBHBpKapH2、药物的分配系数•P=在油相中药物的质量浓度/在水相中药物的质量浓度•较大油水分配系数的药物更容易穿透细胞膜•分配系数过大的的药物则相对不易进入水性体液•乳剂应选择油/水分配系数较小的防腐剂保证其在水相中的抑菌•水中不稳定、需要增加吸收或改变体内分布的药物的水包油乳剂，应选择溶解能力强的油相，尽可能减少在水中的溶解3、熔点和多晶型同质多晶现象同一种物质具有不同晶格结构的现象称为同质多晶（polymorphism）。•稳定型:熔点高、稳定性好、溶解度和速度低•亚稳定型:无味氯霉素:A型---稳定型,无效型B型---亚稳定型,溶解快,易吸收•晶型的转变•晶型的鉴别4、药物的吸湿性临界相对湿度（criticalrelativehumidity,CRH）:1）CRH：吸湿量急剧上升时的相对湿度即为该药的临界相对湿度2）药物的相对湿度越大，表明该药物不容易吸湿3）水溶性药物,与组分的比例无关4）CRH的测定BRHARHMRH%%%-2.00%0.00%2.00%4.00%6.00%0%20%40%60%80%100%120%相对湿度吸湿率5.药物的粉体学性（二）药物的生物学特征1.药物的吸收、分布和消除2.药物的生物利用度和体内动力学参数药物的半衰期长短首过作用的强弱（三）药物的药理、药效、毒理等特性二.处方筛选及制备工艺选择及优化（一）药用辅料的分类及选择辅料的分类惰性物质特殊的要求：根据剂型1.辅料的分类按用途分：抗氧剂、防腐剂等按给药途径分1）注射用辅料2）口服辅料3）外用辅料2.辅料与药物的配伍试验（1）固体制剂的配伍研究：热分析法（2）液体制剂的配伍研究3.辅料对疗效、稳定性等制剂质量的影响（1）对药物制剂稳定性的影响化学变化物理变化微生物污染引起的变化（2）辅料对药物吸收的影响溶剂固体制剂辅料基质固体分散体载体材料延缓释药的高分子辅料表面活性剂（3）辅料对药物体内分布的影响（二）处方筛选及其优化正交设计均匀设计中心组合设计三.制剂质量控制与质量标准制定（一）溶出度和释放度测定1.溶出度测定药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等固体制剂在规定溶出介质中溶出的速率和程度。2.释放度测定法释放度系指药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等在规定释放介质中释放的速率和程。（二）有关物质的检查及方法学研究1.含量测定及方法学研究2.有关物质检查及方法学研究3.与制剂有关的质量研究四.制剂的稳定性研究（一）稳定性研究的意义及基本内容•药物制剂的稳定性：药物在体外的稳定性。•包括：化学、物理和生物学三个方面（二）制剂稳定性研究方案的设计1.影响制剂稳定性的主要因素（1）处方因素对药物制剂稳定性的影响1）pH的影响k=k0+kH+[H+]+kOH-[OH-]pH的调节同时需考虑稳定性、溶解度和药效三个方面。2）选择缓冲剂及其浓度醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐等3）溶剂4）离子强度5）表面活性剂的影响6）基质或赋形剂的影响（2）外界因素对药物制剂稳定性的影响1）温度logk=-E/2.303RT+logA2）光线3）空气（氧）4）金属离子5）湿度和水分6）包装材料（3）药物制剂稳定化的其他方法1）改进药物制剂或生产工艺制成固体制剂制成微囊或包合物采用包衣工艺2）制成难溶性盐2.稳定性研究方案的设计（1）样品的批次和规模（2）包装及放置条件（3）考察时间点（4）考察项目（5）分析方法和质量标准（6）显著变化（三）稳定性研究的主要方法与重点考察项目1.影响因素试验影响因素及试验条件因素试验条件取样时间主要检查指标光4500Lx0,5,10天根据期望达到的主要目标，重点地考察某些指标，如含量、有关物质、色泽变化、崩解时限、溶出度、水分等温度40℃和60℃0,5,10天湿度75%RH，92.5%RH0,5,10天空气室温放置0,5,10天2.加速试验方法：在较高温度、湿度与光强度下进行实验作用：筛选处方预测产品有效期供试品要求三批，按市售包装，在温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%的条件下放置6个月。logk=-E/2.303RT+logA3.长期试验•长期实验是在接近药品的实际贮存条件下进行，其目的是为制订药物的有效期提供依据。•供试品三批，市售包装，在温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%的条件下考察36个月。•对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度6℃±2℃的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测，12个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期。4.稳定性重点考察项目剂型稳定性重点考察项目原料药性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察项目片剂性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度胶囊剂性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度、水分，软胶囊要检查内容物有无沉淀注射剂性状、含量、pH值、可见异物、有关物质，应考察无菌栓剂性状、含量、融变时限、有关物质软膏剂性状、均匀性、含量、粒度、有关物质乳膏剂性状、均匀性、含量、粒度、有关物质、分层现象剂型稳定性重点考察项目糊剂性状、均匀性、含量、粒度、有关物质凝胶剂性状、均匀性、含量、有关物质、粒度，乳胶剂应检查分层现象眼用制剂如为溶液，应考察性状、澄明度、含量、pH值、有关物质；如为混悬液，还应考察粒度、再分散性；洗眼剂还应考察无菌度；眼用丸剂应考察粒度与无菌度丸剂性状、含量、有关物质，溶散时限糖浆剂性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、pH值口服溶液剂性状、含量、色泽、澄清度、有关物质口服乳剂性状、含量、检查有无分层、有关物质剂型稳定性重点考察项目口服混悬剂性状、含量、沉降体积比、有关物质、再分散性散剂性状、含量、粒度、有关物质、外观均匀度气雾剂泄漏率、每瓶主药含量、有关物质、每瓶总揿次、每揿主药含量、雾滴分布粉雾剂排空率、每瓶总吸次、每吸主药含量、有关物质、雾粒分布喷雾剂每瓶总吸次、每吸喷量、每吸主药含量、有关物质、雾滴分布颗粒剂性状、含量、粒度、有关物质、溶化性剂型稳定性重点考察项目贴剂（透皮贴剂）性状、含量、有关物质、释放度、黏附力冲洗剂、洗剂、灌肠剂性状、含量、有关物质、分层现象（乳状型）、分散性（混悬型），冲洗剂应考察无菌度涂剂、涂膜剂、搽剂性状、含量、有关物质、分层现象（乳状型）、分散性（混悬型），涂膜剂还应考察成膜性耳用制剂性状、含量、有关物质；耳用散剂、喷雾剂与半固体制剂分别按相关剂型要求检查鼻用制剂性状、pH值、含量、有关物质；鼻用散剂、喷雾剂与半固体制剂分别按相关剂型要求检查五、药物制剂产品包装标签的设计及其他（一）容器及包装1.包装材料种类的选择按使用方式分类，药包材可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三类Ⅰ类包材:直接接触药品且直接使用的药品包装材料、容器（如塑料输液瓶或袋、固体或液体药用塑料瓶）Ⅱ类药包材:直接接触药品，但便于清洗，实际使用中，经清洗后需要并可以消毒灭菌的药品包装材料、容器（玻璃输液瓶、输液瓶胶塞、玻璃口服液瓶等）Ⅲ类药包材指Ⅰ、Ⅱ类以外其他可能直接影响药品质量的药品包装用材料、容器（如输液瓶铝盖、输液组合盖等）按形状分类•容器（如塑料滴眼剂瓶）•片材（如药用聚氯乙稀硬片）•袋(如药用复合膜袋)•塞（如丁基橡胶输液瓶塞等•盖（如口服液撕拉铝盖）按材料组成分类（1）金属锡，铝（2）玻璃USP、BP规定药用玻璃分为四类Ⅰ类为中性玻璃，含氧化硼（B2O3）10%的硼硅酸盐玻璃。具有优异的化学稳定性（我国目前无这种玻璃制造的输液瓶）Ⅱ类为经过内表面处理的钠-钙硅酸盐玻璃，Ⅱ型玻璃仅适用于一次性使用的输液瓶Ⅲ类为未经表面处理的钠-钙玻璃，不能用作注射剂容器。Ⅳ类为普通的钠-钙玻璃，只用来包装口服与外用制剂。具有轻微的碱性，在高压灭菌条件下，玻璃表面往往出现脱片现象。（3）塑料及其复合材料质轻，不宜破碎所有塑料都能透气透湿、高温软化（4）橡胶（药用瓶塞）目前全球90%以上的瓶塞生产企业多采用药用级可剥离型丁基橡胶或卤化丁基橡胶作为生产和制造各类药用胶塞的原料。国家食品药品监督管理局(SFDA)决定，在2004年底之前，我国药用胶塞强制实行“丁基化”。2.包装材料的要求及相关法规（1）药品包装材料的质量要求•材料的确认•检查有害物质、低相对分子质量物质等•材料容器的使用性能•材料容器的生物安全检查项目（2）药品包装的有关法规•中华人民共和国药品管理法•药品包装管理办法•药品包装材料容器生产管理办法•药品包装用材料容器管理办法•直接接触药品的包装材料和容器管理办法•药品包装标签和说明书管理规定•非处方药专有标识管理规定•药品包装材料国家标准（二）标签和防伪1.标签1）内标签：直接接触药品的包装材料和容器的标签至少须标注药品通用名称、规格、产品批号、有效期2）外标签必须注明药品名称、成份、适应症或者功能主治、用法、用量、不良反应、禁忌、注意事项、规格、生产日期、产品批号、有效期、批准文号、生产企业等内容。用法、用量、不良反应、禁忌、注意事项不能全部注明的，必须注明“详见说明书”字样。2.防伪全息防伪油膜防伪纸张或特殊材质防伪定位烫印防伪激光膜防伪（三）储存和运输•遮光：系指用不透光的容器包装，例如棕色容器或黑纸包裹的无色透明、半透明容器•密闭：将容器密闭，以防止尘土及异物进入•密封：将容器密封以防止风化、吸潮、挥发或异物进入•熔封或严封：将容器熔封或用适宜的材料严封，以防止空气与水分的侵入并防止污染•阴凉处：不超过20℃•凉暗处：系指避光并不超过20℃；•冷处：2～10℃。