第13章 抗癫痫药和抗惊厥药

2020/2/28第十三章抗癫痫药和抗惊厥药癫痫（epilepsy）:大脑神经元异常放电，向周围扩散，所引起短暂中枢神经系统功能失常,慢性脑部疾病癫痫属神经科常见疾病，发病率较高临床表现：突发、短暂、反复发作；运动、感觉、意识、行为和自主神经等不同程度的障碍。2020/2/28病理基础：大脑皮质病灶神经元的异常放电。脑部存在病灶，异常高频放电，病灶所处部位，放电侵犯区域大小，决定临床发作类型及症状轻重。原发性：（病因未明）继发性：脑瘤、脑寄生虫、脑血管畸形、脑外伤所致。2020/2/28正常脑细胞异常高频放电病灶药物作用抑制放电稳定膜、抑制放电扩散（主要的）2020/2/281．部分性发作仅限于一侧大脑的某一部分。⑴单纯部分性发作又称局灶性癫痫。多无意识障碍：①运动症状，如口角、眼睑、手指和足趾等局部重复动作；②特殊感觉症状，如麻木感、针刺感和幻觉等；③自主神经症状；④精神症状。2020/2/28⑵复杂部分性发作又称精神运动性发作，伴有意识障碍，即对环境接触不良，对别人言语无反应，做出无意识动作和搓手、抚面等，事后不能回忆。⑶部分性发作继发为全面性强直阵挛性发作，又称为先兆。2020/2/282．全身性发作两侧大脑半球自开始同时受累，意识障碍。⑴失神性发作:以意识障碍为主。典型发作（小发作）：意识丧失，突然发生和突然停止，一次发作持续5~30s，清醒后对发作无记忆。非典型发作：意识障碍的发生和休止比典型者缓慢；肌张力改变则较明显。2020/2/28⑵强直阵挛性发作(大发作)，意识丧失和全身强直性,最后阵挛性抽搐.开始到恢复5~10min。癫痫持续状态：一次发作持续30min以上或连续多次发作，发作间期意识或神经功能未恢复至通常水平。⑶肌阵挛性发作：突然、短暂、快速的肌肉收缩，可能遍及全身，也可能限于面部、躯干或者肢体。2020/2/28TheEEGinseizureofEpilepsy2020/2/28第一节抗癫痫药抗癫痫药（antiepilepticdrugs）发展较慢，自1912年发现苯巴比妥后，直到1938年才发现苯妥英。两种传统药物一直应用至今。1964年发现了丙戊酸钠。近20余年，又合成了很多新的药物，仍停留在对症治疗水平。2020/2/28苯妥英纳(phenytoinsodium)大仑丁(dilantin)***1.起效慢,po约12h达峰浓,5～14d达稳态。2、个体差异大，吸收慢不规则，不同制剂生物利用度显著不同。肝药酶诱导剂3、治疗量，不产生中枢抑制（与巴比妥类不同）过量,致兴奋，不影响学习工作、智力发育。4、60%～70%经肝药酶代谢为无活性衍生物10g/ml,零级动力学消除，t1/2约20～60h。10μg/ml,一级动力学消除,t1/2约6～24h个体间差异较大，血药浓度监测，合理用药2020/2/28作用机制1、膜稳定作用,稳定膜电位，降低兴奋性（如神经元、心肌细胞）。阻止病灶放电向正常组织扩散,抑制突触传递的强直后增强。与失活态的Na+通道结合，抑制Na+内流，阻止癫痫病灶异常放电的扩散，对病灶异常高频放电无抑制作用。抑制L-、N-型Ca2+通道，抑制Ca2+内流。大剂量，抑制K+外流，延长动作电位时程和不应期。2、高浓度增强中枢GABA功能（抑制GABA再摄取，诱导GABA受体增生）使Cl-内流，出现超极化，抑制高频放电。2020/2/28临床应用：1、癫痫强直阵挛性发作(大发作)首选药，对复杂部分性发作和单纯部分性发作有一定疗效，对失神发作（小发作）无效（兴奋小脑，可诱发）。2、治疗外周神经痛：三叉神经、坐骨神经、舌咽神经痛（机理、膜稳定作用）其神经元放电与癫痫有相似的发作机制。感觉通路神经元在轻微刺激下即产生强烈放电，引起剧烈疼痛。苯妥英钠能使疼痛减轻，发作次数减少3、抗心律失常室性，特别是强心苷中毒（首选）2020/2/28不良反应1.局部刺激碱性较强，对胃肠道有刺激性宜饭后服，静脉注射易引起静脉炎2.长期用药可致牙龈增生，为胶元代谢改变引起结缔组织增生的结果注意口腔卫生，经常按摩牙龈，可防止或减轻。一般停药3～6个月后可恢复3.神经系统反应：20g/ml眼球震颤30g/ml小脑前庭系统功能障碍(共济失调)40g/ml可引起精神改变。50μg/ml时以上出现严重昏睡以至昏迷2020/2/284.造血系统反应:药后1～3周巨幼细胞性贫血：抑制二氢叶酸还原酶叶酸吸收及代谢障碍，补充甲酰四氢叶酸过敏反应：皮疹亦较常见。粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血。应定期作血常规和肝功能检查。5.其他偶见男性乳房增大、女性多毛、皮疹等。妊娠早期用药偶致畸胎。静脉注射过快时，可致心律失常、心脏抑制和血压下降，宜在心电图监护下进行。2020/2/28药物相互作用苯妥英钠为肝药酶诱导剂，能加速多种药物代谢而降低药效。卡马西平能降低苯妥英钠的血浓度，苯妥英钠也能降低卡马西平的血浓度。2020/2/28苯巴比妥**药理作用镇静、催眠、抗颠痫降低病灶内细胞膜兴奋性,抑制病灶异常高频放电提高病灶周围正常组织的兴奋阈值,限制癫痫病灶异常放电的扩散作用于GABAA受体，增加Cl-电导，使膜超极化，降低兴奋性；还可减少兴奋性递质的释放。为癫痫强直阵挛性发作首选药之一,另外对复杂部分性发作也有效。2020/2/28卡马西平（carbamazepine）酰胺咪嗪***1.对癫痫复杂部分性发作首选药；对癫痫强直阵挛性发作和单纯部分性发作也有一定疗效。主要抑制神经细胞膜对Na+的通透性。2.外周神经痛如三叉神经痛和舌咽神经痛，其疗效优于苯妥英钠。3.对防治躁狂抑郁有一定疗效。2020/2/28不良反应用药早期可出现多种不良反应，如头昏、眩晕、恶心、呕吐和共济失调等，亦可有皮疹和心血管反应。但一般并不严重，不须中断治疗，一周左右逐渐消退。少见而严重:包括骨髓抑制（再生障碍性贫血、粒细胞、血小板减少）。2020/2/28丙戊酸钠sodiumvalproate***失神性发作疗效最好（首选之一）,强于乙琥胺。强直阵挛性发作和难治性癫痫也有一定疗效。抑制电压敏感性Na+通道抑制GABA转氨酶活性(代谢￬），增强谷氨酸脱羧酶活性（合成￪），脑内GABA含量增高。不良反应轻微而短暂,治疗早期多见恶心、呕吐、嗜睡、震颤和脱发等。严重毒性为肝脏损害，肝脏毒性，一般不做首选。用药期间定期检查肝功能。2020/2/28乙琥胺ehosuximide*仅对失神发作有效,为首选药。选择性阻滞丘脑神经元T型Ca2+通道有关。常见副作用为嗜睡、眩晕、呃逆、食欲不振和恶心呕吐等。偶见嗜酸性白细胞减少和粒细胞缺乏症。2020/2/28奥卡西平为卡马西平的10-酮基的结构类似物，为前体药物，在体内代谢为有活性的10-羟基代谢物。与阻断电压依赖钠通道有关，稳定细胞膜抑制放电，降低突触传递的兴奋性，还可使钾内流增加疗效与卡马西平类似，不良反应较少。2020/2/28加巴喷丁gabapentin抗癫痫机制可能与改变GABA代谢有关。主要用于癫痫单纯部分性和复杂部分性发作。不良反应有嗜睡、头晕、运动失调和疲劳等。2020/2/28拉莫三嗪lamotrigine阻断Na+通道，并减少谷氨酸的释放。癫痫单纯部分性、复杂部分性及失神性发作。托吡酯topiramate（妥泰）阻断状态依赖性钠通道，提高GABA激活GABAA受体的频率，从而加强GABA诱导氯离子内流的能力，表明托吡酯可增强抑制性神经递质作用，用于伴有和不伴有继发性全身发作的部分癫痫发作的辅助治疗。2020/2/28非氨酯felbamate提高惊厥阈，单用或合用治疗部分性癫痫发作，也可合并用药治疗失神性发作和强直阵挛性发作。氨己烯酸vigabatrin该药抑制GABA转氨酶，使脑内GABA浓度增高。临床用于复杂性部分性发作、婴儿痉挛，West综合征。2020/2/28抗痫灵antiepilepsirin机制可能与升高脑内5-HT含量有关，可促进5-HT合成和释放。广谱抗癫痫药，对各型癫痫均有不同程度的疗效，主要对强直阵挛性发作效果好。发挥作用时不产生精神抑制。2020/2/28苯二氮卓类氯硝西泮:用于各型癫痫,特别是癫痫失神性发作和肌阵挛性发作。地西泮:癫痫持续状态首选药。硝西泮:失神性发作(小发作）。氯巴占（clobazam，氧异西泮）抗癫痫谱较广，可用于对其他抗癫痫药无效的各种癫痫发作，尤其对失神性发作和肌阵挛性发作疗效突出。2020/2/28抗癫痫药物应用的一般原则一、正确选药正确选药来源于正确诊断。临床类型（症状特点、脑电图）大发作苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥等癫痫持续状态地西泮首选（iv）精神运动性发作卡马西平、苯妥英钠等小发作乙琥胺（首选）、丙戊酸钠、硝西泮等2020/2/28二、长期、规律用药抗癫痫病药物治疗，目前仍是一种对症治疗，用药时可控制症状，停药后症状复发，甚至恶化，导致癫痫持续状态。一般说，大发作减药过程至少需要1年，失神性发作6个月，有少数病人需终身用药，要长期规律服药，以保证有效药物浓度。2020/2/28三、剂量个体化抗癫痫药物的有效剂量个体差异很大，一般先由小量开始，逐渐加量，直至完全控制发作而无毒性反应为止。在急诊情况下，开始可用负荷量。由于许多抗癫痫药需要连用数日才能达稳态血浓，故增量不宜太急。根据血药浓度和临床指征每隔1周调整一次剂量。四、关于停药换药癫痫治疗过程中，不宜随便更换药物，如因药物毒副作用更换时，应采取逐渐过渡的方法，先在原药基础上加用新药，而后逐渐减少原药至完全停用，以免出现癫痫持续状态。五、关于毒副作用大多数抗癫痫药物在长期应用中，可致粒细胞减少，注意定期查血相，有少数患者可出现过敏反应，肝、肾损伤等，在治疗过程中，要认真观察，及时处理。2020/2/28第二节抗惊厥药惊厥是各种原因引起的中枢过度兴奋的一种症状，表现全身骨骼肌不自主的强烈收缩小儿高热、破伤风、癫痫大发作、癫痫持续状态、子痫和中枢兴奋药中毒等常用药物：巴比妥类、水合氯醛、地西泮（iv）2020/2/28硫酸镁（magnesiumsulfate）特点：给药途径不同，作用性质、用途不同。镁离子(Mg2+):细胞内重要的阳离子,是磷酸盐转移酶和需要ATP参加的酶的辅基或激活剂。体内的镁约50%以难溶形式存在于骨中,5%以Mg2+存在于细胞内。2020/2/28药理作用与临床应用1．口服下泻利胆2．注射1）中枢神经系统:镇静和抗惊厥作用,与增加细胞外液Mg2+有关。2）抗惊厥作用:箭毒样骨骼肌松弛作用。3）心血管系统:血管扩张,血压下降,主要用于高血压危象。3．局部外用50%高渗溶液湿敷消炎消肿。2020/2/28机制1.抑制中枢神经的作用2.Mg2+与Ca2+性质相似，可特异性地竞争Ca2+结合部位，抑制ACh释放，降低ACh致运动终板去极化作用和降低骨骼肌的兴奋性,从而阻断神经肌肉接头的传递过程。过量可引起呼吸抑制、腱反射消失、心脏抑制、血压骤降甚至死亡。静脉缓慢注射氯化钙可立即消除Mg2+的作用。2020/2/28苯妥英钠苯巴比妥乙琥胺地西泮卡马西平丙戊酸钠机制应用特点膜稳定作用抑制扩散大发作、部分性发作、精神运动性发作；小发作无效阻断丘脑神经元T-Ca2+通道小发作；对其他癫痫无效增强GABA；阻断Ca2+摄取抑制放电及扩散肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂大发作、持续性发作、精神运动性发作。增强GABA；提高K+电导癫痫持续状态增强GABA抑制Na+、L-Ca2+肝损广谱（精神运动性发作）；三叉神经痛广谱阻滞Na+通道抗躁狂