布地奈德用药比较

布地奈德和丙酸倍氯米松临床用药比较广州医科大学附属第一医院呼吸疾病国家重点实验室广州呼吸疾病研究所刘春丽前言布地奈德（Budesonide）与丙酸倍氯米松（Beclomethasone）均为糖皮质激素的一种类型，也是目前唯一可以雾化吸入的两类激素.GINA2014指出：ICS为哮喘抗炎治疗的基石药物。理想的ICS能够在哮喘等慢性气道炎症疾病的防治中起到至关重要的作用，现针对其特点对布地奈德与丙酸倍氯米松进行具体比较。GINAupdated2014.临床药理学特性比较01临床研究比较02总结03Contents/目录临床药理学特性比较01Contents/目录安全性/耐受性/最小化未来风险疗效/当前控制局部抗炎作用全身不良反应受体亲和性生物利用度分布容积半衰期药理学特性全身反应小：口服生物利用度低系统清除率高/半衰期短组织分布容积小理想的ICS应该达到疗效和安全性的最佳平衡药理学特性效力强：受体结合率高吸收快延长肺部反应时间：亲脂性酯化作用H.Derendorf,etal,EurRespirJ.2006;281042-1050.理想ICS临床药理学特征科学的分子结构：安全、有效的抗炎基础局部的作用强度：局部抗炎效力强、作用时间长全身的影响程度：口服生物利用度低、组织分布小稳定性和安全性：各临床研究结果合理的药物颗粒：保证有效雾粒输出布地奈德1.PedersenSetal.Allergy1997;52:1-34;2.TengXWetal.IntJPharm2003;259:129-141.化学结构比较二丙酸倍氯米松16α和17α位加入亲脂基团1-16位与17位的双羟基转化为缩醛、缩酮结构后，则其抗炎作用加强，局部作用加强，脂溶性加强。-22R构型的活性约为其差向异构体22S构型的2倍。21位加入羟基基团-独特的酯化作用和亲水性CLOHOC=OCH2OCOC2H5OCOC2H5CH3OHOC=OCH2OCOC2H5OCOC2H5CH3HOHOC=OCH2OHOOHCHC3H716α和17α位加入亲脂基团2-17位丙酸，21位也是丙酸，一定要脱21位丙酸，如果脱17位，就不能起到局部作用。-9位加CL，加入卤素可能导致药物在全身分布如脂肪组织中增加甚至透过血脑屏障。BUDBDP理想ICS临床药理学特征科学的分子结构：安全、有效的抗炎基础局部的作用强度：局部抗炎效力强、作用时间长全身的影响程度：口服生物利用度低、组织分布小稳定性和安全性：各临床研究结果合理的药物颗粒：保证有效雾粒输出常见ICS药理学特性的对比1.EdsbäckerS.BasicClinPharmacolToxicol.2006;98(6):523-36.2.Miller-Larssonetal,ClinTher.2003;25SupplC:C28-41.3.H.Derendorf,etal,EurRespirJ.2006;281042-1050.水溶性1(ug/ml)脂溶性2(logP)溶解时间1相对受体亲和力3二丙酸倍氯米松0.134.405hr53布地奈德163.246min935丙酸氟替卡松0.144.208hr1800•分子量•电荷•水溶性•亲脂性•分解•溶解•颗粒大小•湿度①先与气道表面液体接触②活性分子通过肺上皮细胞吸收，这个过程主要取决于生化特性（溶解率与亲脂性）③对非溶解颗粒的清除——纤毛组织清除及巨噬细胞吞噬RugeCA.LancetRespirMed2013;1:402-413.吸入药物肺部吸收-清除过程第一个平衡：ICS的水溶性和亲脂性的平衡：影响肺部吸收-清除的重要因素BUDBDPDalbyC.RespirRes2009;10:104注：亲水性不足影响ICS的溶解，增加呼吸道的清除。由于氟替卡松脂溶性更高，更可能通过咳痰被搬运清除，经过气道排出的氟替卡松是布地奈德的5倍。65432100123456Expectoratedamount,drug(%ELDD)Timesinceadminstration(hours)BudesonideFluticasoneCOPD患者痰液中布地奈德的清除率明显低于对照组BUDBDP布地奈德酯化作用−延长了抗炎作用时间−增加了呼吸道的选择性Atp,adenosinetriphosphate;CoA,coenzymeA.TunekAetal.DrugMetobDispos1997;25:1311-1317;Miller-LarssonAetal.DrugMetabDispos1998;26:623-630.-C-(CH2)nCH3O=布地奈德肺内酯化作用布地奈德的酯化作用具有高度肺部选择性总药量原型药物酯化药物3.10.7(23%)0.9(30%)4.72.1(45%)1812(68%)2(12%)1.61.1(70%)1.6(33%)39027(7%)315(81%)264(16%)18(72%)1.10.7(70%)1.1肌肉注射1nmol/rat(250g)气管内滴注1nmol/rat(250g)气管血浆总药量原型药物酯化药物Miller-Larssonetal,1999a酯化作用延长布地奈德实际肺部停留时间（体内试验）O：Exvivobronchialbrush□：Centrallung∆：Peripherallung+：IntercostalmuscleVandenBrinkKI,etal.Evidenceoftheinvivoesterificationofbudesonideinhumanairways.BrJClinPharmacol.2008;66(1):27-35.一项开放标签、单次剂量、随机研究，纳入22例成人患者，给予布地奈德1000μg（200μg5次）和丙酸氟替卡松1000μg（250μg4次）吸入治疗，主要终点指标：药物在肺组织中和血浆中的浓度。布地奈德的亲脂性一旦进入细胞内会发生变化，增加了滞留时间1细胞内脂肪酸的酯化作用使布地奈德在气道组织内转变为不活跃的形式(高度酯化)，之后缓慢再生成有活性的布地奈德分子1−这种效应在氟替卡松或二丙酸倍氯米松中未被发现21.Miller-LarssonAetal.DrugMetabDispos1998;26:623-630.2.FigureadaptedfromedsbackerSetal.AnnAllergyAsthmoImmunol2002;88:609-616.布地奈德动态亲脂性BUDBDP10-120分钟2小时6小时吸入后时间10组织内平均放射活性(pmol/g/nmol)25.1%7.1%5.0%I布地奈德丙酸氟替卡松倍氯米松Miller-Larrsson,etal.DrugMetabDispos.1998;26:623-630.布地奈德vs.丙酸氟替卡松和倍氯米松：P=0.002动物实验显示布地奈德在气道中的滞留时间较丙酸氟替卡松和倍氯米松更长BUDBDP一项动物实验，对大鼠模型进行气管内滴注或吸入布地奈德、丙酸氟替卡松、倍氯米松。吸入剂量分别为丙酸氟替卡松：0.36±0.07nmol/kg或3.7±0.3nmol/kg；布地奈德：0.46±0.02nmol/kg或0.85±0.12nmol/kg；倍氯米松2.2±0.1nmol/kg。主要终点指标：糖皮质激素在组织和血浆中的内放射活性。布地奈德支气管血管收缩作用较氟替卡松、倍氯米松更明显MendesES,etal.Comparativebronchialvasoconstrictiveefficacyofinhaledglucocorticosteroids.EurRespirJ.2003;21(6):989-93.*P0.05氟替卡松倍氯米松布地奈德BUDBDP研究共纳入10例轻度哮喘稳定患者和10例无哮喘史或其他呼吸道疾病的健康志愿者。研究第1-3天，受试者在3天内随机给予倍氯米松1680μg，氟替卡松880μg或布地奈德1000μg吸入治疗，观察气管收缩情况、FEV1、血压、心率。研究第4-6天，受试者随机给予三种激素中的一种，倍氯米松剂量：420，840，1680和3360μg，氟替卡松剂量：220,440,880and1,760μg，布地奈德剂量：200,400,800and1,600μg，观察血压、心率、气管收缩情况FEV1。ICS起效时间比较布地奈德3小时丙酸氟替卡松12小时二丙酸倍氯米松3天内莫米他松7小时1.ReichmuthDDrugsToday2001;37:3002.EngelT,etal.Allergy.1991;46:547-55355606570750123456789布地奈德1600µg安慰剂时间(小时)*吸入治疗4,5,6,7,8,9h后布地奈德vs安慰剂P＜0.05FEV1%预计值单剂布地奈德引起FEV1%的快速改善2BUDBDP一项随机、双盲研究，纳入30例哮喘稳定期患者，随机吸入布地奈德1600μg或安慰剂，测定吸入前和吸入9h内的肺功能变化情况（包括FEV1,FVC,PEF,MEF75,MEF50,MEF25）******不同ICS起效时间表1理想ICS临床药理学特征科学的分子结构：安全、有效的抗炎基础局部的作用强度：局部抗炎效力强、作用时间长全身的影响程度：口服生物利用度低、组织分布小稳定性和安全性：各临床研究结果合理的药物颗粒：保证有效雾粒输出药代动力学特性的不同导致了不同的治疗结局口服生物利用度，%蛋白结合率，%清除率，l/h分布容积，L半衰期，h布地奈德1188841832.8氟替卡松1906931814.4倍氯米松1587230200.1药代动力学比较H.Derendorf,etal,EurRespirJ.2006;281042-1050.分布容积大高脂溶性（如氟替卡松）BloodSystemictissue分布容积小低脂溶性（如布地奈德）第二个平衡：理想ICS血浆/组织分布平衡：局部分布相对大、全身分布相对小LipworthBJetal.DrugSaf2000;23:11-33.BUDBDP气道（%）012204060801000保留酯化反应抑制酯化反应24体循环（%）01220406080100024T1/218hT1/2=2.8h布地奈德在气道和体循环中滞留时间的比较RalphBrattsand,etal.ClinTher.2003;25[SupplC]:C28-C41.一项药物动力学模型，模拟布地奈德每日一次给药后，观察稳态下布地奈德在肺和循环中的脂化反应。ICS吸入后在血浆和组织中的累积250200150100500药物剂量(µg)250200150100500AavAav0122436486072849610801224364860728496108给药后时间（小时）给药后时间（hours）组织血浆组织血浆布地奈德氟替卡松药物剂量(µg)KällénAetal.Drugdispositionanalysis:acomparisonbetweenbudesonideandfluticasone.JPharmacokinetPharmacodyn.2003;30:239-56.BUDBDP一项交叉研究，纳入21例受试者（其中13例健康受试者、8例轻度哮喘患者）给予静脉和雾化吸入布地奈德和氟替卡松，静脉给药剂量：布地奈德和氟替卡松均为200μg10min静脉输注；雾化给药剂量：布地奈德和氟替卡松均为100μgbid。主要终点指标：半衰期、药物血浆和组织浓度、分布参数。理想ICS临床药理学特征科学的分子结构：安全、有效的抗炎基础局部的作用强度：局部抗炎效力强、作用时间长全身的影响程度：口服生物利用度低、组织分布小稳定性和安全性：各临床研究结果合理的药物颗粒：保证有效雾粒输出布地奈德对血浆皮质醇抑制程度明显低于氟替卡松LipworthBJ.ArchInternMed1999;159(9):941-55曲安奈德布地奈德倍氯米松氟替卡松氟替卡松泼尼松龙布地奈德曲安奈德24小时或隔夜尿液激素水平：