第六章 液体药剂

第六章液体药剂（LiquidPharmaceuticalPreparations）栾立标Tel:13814039526第一节概述一、定义系指药物分散在适宜的分散介质中制成的供内服或外用的液体形状的制剂。●药物：固体、液体和气体药物●分散介质：水、乙醇、脂肪油等●分散方式:溶解、胶溶、乳化、混悬二、特点●药效快，生物利用度高。●给药途径多；使用方便，适用于儿童和老人。●药物易化学降解；非均相-物理稳定性。水性药液容易霉变；携带、运输和贮存都不方便。三、质量要求●浓度准确。●均相液体药剂应澄明；非均相液体药剂应分散均匀。●外观良好。●口感适宜，外用应无刺激性。●具有防腐能力，不应发生霉变。四、液体药剂的分类（一）按分散系统分●均相液体药剂：热力学稳定系统。●非均相液体药剂：热力学不稳定系统。液体制剂类型微粒大小(nm)均相液体药剂(低分子)溶液剂1高分子溶液剂1-100非均相液体药剂溶胶剂1-100混悬剂500乳剂100（二）按给药途径分●内服液体药剂如合剂、糖浆剂等。●外用液体药剂如洗剂、搽剂、滴耳剂、滴鼻剂、含漱剂、灌肠剂等。第二节液体药剂的溶剂和附加剂一、常用的溶剂（一）极性溶剂●水：常使用蒸馏水。能与乙醇、丙二醇、甘油互溶。●甘油：可外用和内服。粘膜用药物的溶剂。●二甲基亚砜(DMSO):溶解范围广，用于外用制剂，促进吸收。（二）半极性溶剂●乙醇：与水、丙二醇、甘油混溶。20％以上有防腐作用。●1,2-丙二醇：内服、外用和肌注溶剂。促进吸收。●聚乙二醇(PEG):PEG300~600。能与水、乙醇、甘油等混溶。（三）非极性溶剂●外用液体制剂的溶剂。●脂肪油（麻油、豆油、花生油等）、液体石蜡、醋酸乙酯等。二、液体药剂的附加剂●液体药剂的处方组成：药物溶剂或分散介质附加剂●附加剂包括：1．防腐剂2．芳香矫味剂3．着色剂4．增溶剂5．助溶剂6．乳化剂7．润湿剂8．助悬剂9．絮凝剂、反絮凝剂10．抗氧剂(一)液体药剂的防腐与防腐剂1、液体药剂的卫生学要求《中国药典》规定：口服药品1g或1ml不得检出大肠杆菌、不得检出活螨；外用药品1g或1ml不得检出绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌。还规定了细菌数、霉菌数的限量。2、防腐措施（1）防止污染（2）添加防腐剂3、液体药剂常用的防腐剂（preservative)●对羟基苯甲酸酯类（尼泊金类）：○尼泊金甲酯、乙酯、丙酯和丁酯。混合使用○在酸性溶液中作用较强，对大肠杆菌作用最强。○内服、外用制剂。0.01~0.25%○表面活性剂能降低抑菌能力。●苯甲酸与苯甲酸钠○内服或外用制剂。0.03~0.1%○在酸性溶液中抑菌效果较好。●山梨酸在酸性溶液中效果较好。0.02~0.04%,●苯扎溴胺（新洁而灭）外用消毒防腐剂，耐酸碱，耐热压。0.02~0.2%●醋酸氯乙定（醋酸洗必泰）外用，0.02~0.05%●其他:桉叶油、桂皮油，薄荷油。0.01~0.05%（二）液体制剂的色、香、味及附加剂1、甜味剂（1）蔗糖（2）甜菊苷甜度大300倍左右。0.025~0.05%（3）糖精钠（4）阿斯帕坦（天冬甜精）甜度高150~200倍，糖尿病患者。2、芳香剂（1）天然香料（2）香精3、胶浆剂干扰味蕾的味觉,矫味4、泡腾剂麻痹味蕾。矫味。5、着色剂（colorant)（1）天然色素●植物色素：红色的紫草根、黄色的胡萝卜素。●矿物色素：氧化铁（棕红色）。（2）合成色素●内服的有苋菜红、柠檬黄、胭脂红等；●外用的有伊红、品红、美蓝等。(三)增加药物溶解度的方法和附加剂1、溶解度定义●指在一定的温度（气体在一定压力）下，在一定量溶剂中溶解药物的最大量。●一份溶质（1g或1ml）溶于若干毫升溶剂中表示。或X％（g/100ml)或mol/L●极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶表示药物的大致溶解度。2、增加药物溶解度的方法（1）制成可溶性的盐普鲁卡因→盐酸盐。ST→Na盐。乙酰水杨酸→精氨酸盐。（2）引入亲水基团如维生素B2→维生素B2磷酸酯钠，S增加300倍，制成注射剂。（3）加入增溶剂（solubilizer）（4）加入助溶剂（hydrotropyagent）与难溶性药物形成可溶性分子间的络合物、复盐或缔合物等，来增加药物溶解度的物质。如碘S为1：2950，加入碘化钾，碘S5％，碘化钾是助溶剂。（5）混合溶剂与潜溶剂（cosolvent）●混合溶剂:水与乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。如洋地黄毒甙溶于水－乙醇。苯巴比妥溶于聚乙二醇－水。●潜溶剂：药物S出现极大值的混合溶剂。如甲硝唑S为10％。水－乙醇混合溶剂，S提高5倍。(四)增加药物稳定性的附加剂，如润湿剂、助悬剂、絮凝剂、反絮凝剂、乳化剂、抗氧剂、螯合剂、pH调节剂等。第三节溶液型液体药剂一、定义：小分子药物在溶剂中形成的均匀分散的液体制剂。二、制备方法：●溶解法、稀释法、水蒸汽蒸馏法。●溶解法工艺：药物称量→溶解→滤过→质量检查→包装取3/4的溶剂，加入称好的药物，搅拌使其溶解。表溶液性液体药剂名称概念用途溶液剂药物溶解于溶剂中所形成的澄明液体内服和外用芳香水剂芳香挥发性药物(近)饱和水溶液。矫味、矫嗅糖浆剂药物或芳香物质浓蔗糖水溶液。蔗糖近饱和水溶液(85%(g/ml)称为单糖浆。内服，掩盖的苦味等，儿童欢迎。醑剂挥发性药物浓乙醇溶液内服或外用甘油剂药物溶于甘油中制成的专供外用的溶液剂如碘甘油涂剂药物溶于非水溶媒（如甘油、乙醇、植物油）专供涂搽皮肤或口腔、喉部粘膜的溶液剂甘油延长药物滞留于粘膜的时间第四节高分子溶液剂和溶胶剂一、高分子溶液剂(polymersolution)（一）定义高分子化合物的均相澄明液体。又称为胶浆剂或亲水胶体。粒径大小1～100nm。（二）高分子水溶液的性质1、电学性质如琼脂荷正电；阿拉伯胶荷负电；明胶可带正电荷或负电荷，在等电点时，则不荷电。2、渗透压渗透压较高。3、粘度与分子量粘度表示溶液粘稠性。分子量高，粘度高。4、物理稳定性热力学稳定体系，水化作用和荷电作用。●加入大量的电解质：盐析●加入脱水剂（如乙醇、丙酮）●加入带相反电荷的高分子溶液●因pH值、絮凝剂、射线等：絮凝●凝胶与干胶○凝胶：具有网状结构的不流动的半固体状物。○干胶：凝胶干燥形成的固体。（三）制备：溶解法。溶解过程是一个溶胀过程－胶溶。●有限溶胀加大与溶剂的接触面积。●无限溶胀。○加热，明胶和羧甲基纤维素钠溶解。○冷水，甲基纤维素溶解。○自然溶胀,如胃蛋白酶二、溶胶剂(sols)（一）定义以1~100nm的胶粒分散在水中形成的非均相液体分散系统。又称为疏水胶体。（二）溶胶的（扩散）双电层●吸附层●扩散层●电位●溶胶聚结稳定性○胶粒间的电荷排斥作用,电位25mV○胶粒周围的水化膜（三）溶胶剂的性质1、微粒大小2、光学性质丁铎尔(Tyndall)效应。3、动力学性质布朗运动，增加动力学稳定性4、电学性质胶粒有双电层结构。电场作用下可移动。5、物理稳定性热力学不稳定系统(聚结不稳定)。和动力学不稳定。（四）制备（见混悬剂）1、分散法●机械分散法：胶体磨;●胶溶法：新生粗粒子重新分散。如新生AgCl粗粒子→AgCl溶胶剂●超声分散法.2、凝聚法●物理凝聚法：改变分散介质●化学凝聚法：借助于化学反应制备溶胶。第四节混悬剂（suspensions)一、概述（一）定义以微粒状态分散在分散介质中形成的非均相的液体制剂。●0.1μm~50μm的微粒，一般0.5~10μm●分散介质大多为水，也可以为植物油。（二）混悬剂的质量要求除一般要求（含量合格、化学性质稳定、卫生学合格）1、微粒大小2、物理稳定性：沉降慢，沉降后不结块，轻摇后应再分散。3、有一定的粘度。4、外用易涂布。二、混悬剂的物理稳定性（一）微粒的沉降（动力学稳定性）沉降速度V的Stoke’s定律：式中12分别是微粒和介质的密度。g是重力加速度。●减小微粒的半径(r)，V↓。●增加粘度(η)，V↓。助悬剂如甘油、糖浆、阿拉伯胶、纤维素类、卡波普、硅皂土、触变胶等。●减少微粒与介质的密度差，V↓。助悬剂（二）微粒的荷电与水化（热力学稳定性）△F=S,L△A微粒双电层结构存在ζ电位。●微粒荷电使微粒间有斥力。●微粒荷电而有水化膜的存在。（三）絮凝与反絮凝●絮凝(flocculation)；ζ电位降至20~25mV，形成疏松聚集体的絮状沉淀。●絮凝剂(flocculatingagent)：如枸橼酸盐、酒石酸盐、磷酸盐等。●反絮凝剂(deflocculatingagent)ζ电位50~60mV以上反絮凝。如枸橼酸盐、酒石酸盐、磷酸盐（四）结晶增长与转型●溶解度S与粒径r的OstwaldFreundlich方程式：logS1/S2=(2M/RT)(1/r2-1/r1)加入抑止剂来阻止结晶的溶解和长大。●若药物是亚稳定型结晶→稳定型结晶，沉降或结块现象。(五)分散相的浓度和温度浓度增加,稳定性下降.温度影响溶解度、沉降速度等。（六）微粒的润湿润湿润湿剂HLB值7~11三、混悬剂的制备（一）分散法●粗粒→微粒→用部分介质研磨分散→混悬剂●小量用研钵，大生产用乳匀机和胶体磨等。（二）凝聚法分子→微粒，再分散制备混悬剂1、物理凝聚法●用物理的方法降低溶解度，析出微晶。●如醋酸可的松滴眼剂药物溶于氯仿，搅拌下加之汽油，滤出微晶，真空干燥。2、化学凝聚法●化学反应方法→难溶性的药物微粒。●如硫酸钡混悬液。四、混悬剂的质量评价（一）粒度大小：显微镜与库尔特计数器。（二）沉降容积比(sedimentationrate,F)●F＝V/V0=H/H0应0.9●方法：混悬剂→量筒→混匀→总容积V0(或高度H0)→计时静置→沉降物的容积V(或沉降物高度H)，计算（三）絮凝度(flocculationvalue,β)●=F/F∞=(V/V0)/(V∞/V0)=V/V∞式中∞分别表示非絮凝混悬剂。●：由絮凝所引起的沉降物容积增加的倍数。（四）重新分散试验（五）流变学测定；旋转粘度计（六）电位测定:电泳法测定=4(V/E)式中为混悬液的粘度；V为微粒电泳速度；为介电常数；E外加电强度。第五节乳剂(emulsions)一、概述（一）定义微小液滴分散于另一互不相溶的液体中的非均相液体制剂。●小液滴为分散相(内相，非连续相)；另一种液体为分散介质(外相，连续相)。●处方基本组成：内相（油相，或水相）外相（水相，或油相）乳化剂（乳剂必要的组分。中间相）（二）乳剂的分类1、按分散相质点大小分：（1）普通乳剂：0.4~10μm（2）亚乳剂(submicronemulsions):0.1~0.5μm。如静脉注射乳剂（3）纳米乳剂(nanoemulsions或微乳):0.1μm。透明液体。2、按分散相与分散介质性质分：（1）水包油（O/W）型（2）油包水（W/O）型（3）复合型乳剂（multipleemulsion）O/W/O与W/O/W（三）乳剂的特点1、给药途径多，应用广。2、吸收快，生物利用度高。3、计量准确，使用方便。4、掩盖不良的嗅味5、外用乳改善渗透性和刺激性。6、静脉注射乳剂，药效高和一定的靶向性。二、乳剂组成和形成理论（一）乳剂形成的条件1.处方:●油相、水相与乳化剂●且油与水相体积比适当，分散相10%~50%2.做乳化功，如搅拌、研磨、强烈振摇，加热等。（二）常用的乳化剂1、表面活性剂乳化剂：●O/W型乳化剂硬脂酸钠、硬脂酸钾、十二烷基硫酸钠、吐温类、卖泽类、苄泽类、泊洛沙姆、卵磷脂等。●W/O型乳化剂硬脂酸钙（镁、锌）、司盘类。2、亲水性高分子乳化剂O/W型乳化剂阿拉伯胶、西黄芪胶。3、固体微粒乳化剂●O/W型氢氧化镁、氢氧化铝、二氧化硅、皂土●W/O型氢氧化钙、氢氧化锌。4、辅助乳化剂●增加水相粘度：MC、CMCNa、海藻酸钠等●增加油相粘度：鲸蜡醇、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯等。（三）乳化剂的作用1、降低油、水的界面张力△F=•△A△F为表面自由能的改变;△A为分散相总表面积的改变2、形成牢固乳化膜油水界面上形成的乳化剂膜作为机械屏障。●单分子膜:表面活性剂类的乳化剂膜●多分子膜:亲