天然药物化学发展史简介..

天然药物化学MedicinalChemistryofNaturalProducts一、天然药物化学的内涵（一）定义天然药物化学是运用现代科学理论与方法研究天然药物中化学成分的一门学科。化学理论和方法——化学理论是基础物理学方法——有机化合物成分及波谱学（二）主要内容主要化学成分类型主要研究二次代谢产物结构特征理化性质提取分离结构测定生物合成HOCOCH3OOCOCCCOOHHHNHCOOCH3COOOHOHOHH紫杉醇(Taxol)1.天然药物成分化学（ChemistryofConstituentsofNatrualProducts)(ChineseTraditionalandHerbalDrugs）中草药中药（标准收载）草药（地方、民间习用）植物药动物药矿物药海洋生物微生物天然药物（三）相关概念植物化学与农、工、林、牧有关（国计民生）与医药有关（生物活性成分）一次代谢产物二次代谢产物天然药物成分化学天然药物化学植物药品化学植物生物化学2.植物化学（Phytochemistry）(三)相关联的概念3.天然产物化学（ChemistryofNaturalProducts)(IUPAC)4.天然有机化学(ChemistryofNaturalOrganicCompounds)2.有效部位（ActiveExtracts）指具有生物活性的有效部位，如：总生物碱、总皂苷或总黄酮等。3.无效成分（AnactiveConstituents）与有效成分共存的其它成分4.杂质**注释：辩证理解上述术语的相互关系。NOOOCH3OCH3CH2小蘗碱（Berberine）(四)相关的术语1.有效成分（ActiveConstituents）单体化合物：1）能用分子式和结构式表示2）具有一定的理化常数3）具有生物活性（五）相关课程1.有机化学/无机化学2.分析化学（有机分析/仪器分析）3.生药学/药用植物学4.有机化合物波谱分析5.其他学科*注意：各门学科的相关性天然药物化学是药学专业必修的一门专业课，需要多学科的系统知识。它设置在有机化学、分析化学、光谱解析等课程之后。与下列课程有关：*据统计，我国已研制的一百多种新药，来自植物、动物有效成分及改构有60余种，占近60%。2.整理、发掘祖国医药学宝库生物活性成分或指标性成分——防病治病原理的探索、新资源的开发和利用、合理采集、妥善贮藏、合理炮炙、剂型改进、真伪鉴别、质量控制3.植物化学分类学的研究利用植物的亲缘相关性——改变传统的形态分类方法4.发展和丰富天然有机化学理论NCOOCH3OOCHCH3H2NOCOCH2CH2NC2H5C2H5可卡因(Cocaine)普鲁卡因(Procaine)（六）天然药物化学在药学专业中的作用与地位1.寻找新药或活性先导化合物二、天然药化的研究对象及其任务（一）主要研究对象1.植物药全球范围国内广东高等植物近15万种，其中药用植物约15000种以上。活性筛选仅占5%，化学成分研究则更少。我国自然资源丰富，植物品种繁多，其中种子植物就有25000余种，药用植物近12000多种，常用5000余种。中药资源种类8000种，居全国领先评价：民族药是一块未开垦的处女地。3.海洋生物海洋占整个地球表面的约70%以上，蕴藏着极其丰富的生物资源，是展现在人们面前的巨大天然库，现在已成为研究的热点。4.微生物（一）主要研究对象2.民族药我国有56个兄弟民族，其中少数民族55个，民族药是中国传统医药学的重要组成部分。如：藏、蒙、维药…….等约有1500余种。《中国民族药志》1.创新药物的研究（包括先导化合物的改构与全合成）抗肿瘤药物心脑血管药物糖尿病药物爱滋病药物抗病毒药物老年性疾病药物免疫调节药物计划生育药物急性热病类药物2.功能性食品用及相关产品功能食品天然色素香料美容化粧品3.中药现代化的研究1)中药资源的开发利用及其品质评价的研究（包括仿生）2)复方中药活性物质及其作用机理的研究3)中药材规范化种植（GAP）研究4)中药标准提取物及质量标准的研究（二）主要研究任务三、天然药化发展简史古代发达与文明的发祥地尼罗河Nile底格里斯--幼发拉底河埃及希腊印度河IndusTigris--Euphrates黄河YellowRiver中国印度㈠国际发展史1.天然药物化学的建立与形成1769酒石酸(酒石)1975苯甲酸(安息香)1778乳酸(酸乳)1785苹果酸(苹果)观点2:植物中有机酸的研究促成有机化学及植物化学的形成1773尿素(脲)席勒(K.W.Sheller)柏格曼(Bargmann)1822瑞香苷1830苦杏仁苷观点1:植物中只有酸性物质卢勒(Rouelle)1776尿酸(脲)㈠国际发展史1.天然药物化学的建立与形成观点3.生物碱的研究是天然药物化学发展的开端。1803~1806吗啡(鸦片)德罗逊(Derosen)斯托勒(Sertürner)1818士的宁碱1820咖啡因1820喹宁1828尼古丁1831阿托品1833乌头碱morphineNOCH3HOOH㈠国际发展史2.天然有机合成化学的建立与发展1）生命力学说的提出瑞典化学家贝泽留斯(Berzelius)认为：有机化合物的变化只能受'生命力'所支配。2）有机化合物的合成1828年德国化学家弗列德里奇.奥勒(Friedrichwoler)在实验室用无机化合物合成了脲2KOCN+(NH4)2SO4K2SO4+2NH4OCNNH4OCNH2N－CO－NH2氰酸钾硫酸铵氰酸铵德国化学家科尔贝(Kolbe)又合成了醋酸。由此促进了有机合成化学的发展。㈠国际发展史3.天然药物化学的兴衰1）合成药物的工业化生产制约了天然药物化学研究二十世纪：三十年代磺胺药(1935)、维生素问世四十年代盘尼西林的使用五十年代形成了新药上市的黄金时代2）药害震惊全球HOOONCNCOThalidomide西德1956年出售镇静药反应停－肽胺哌啶酮到1962年就引起数千例畸胎。OHHONOOOCH3CH3CH3CH3NClCH3OHCH3OCH3ONOCH3HOCH3NNOCOHCH3OHCH3OCOHHOCH3OCH3OCH3OCH3NHNC2H5COOCH3OHHHC2H5OCOCH3HCOOCH3HONCH3ONRHOCOCH3OOCOCCCOOHHHNHCOOCH3COOOHOHOHH美登木碱(Maytansine)利血平(Reserpine)紫杉醇(Taxol)长春碱(Vinblastine)长春新碱(Vincristine)3）大规模寻找天然活性物质（二）国内发展史1.古代本草化学的实践经验和发现阶段1）冶金的实践古代的冶金术、炼丹术、点金术创造了许多实验方法，开拓了化学研究途径。上古时代就有金、银、铜、铁、锡、铅、汞、硫、碳等元素的记载，如：宋应星著：《天工开物》记载有锌的冶炼和氧化锌(亚铅华)的制备。明崇祯十年(1637年)我国明确记载锌的冶炼，其后经印度传至西欧。黄降汞(HgO)、白降汞[HG(NH2)Cl]软膏、甘汞等一直作为世界药物用到现在。朱砂(HgS)至今仍是中国药典药材。李时珍(1518-1592)《本草纲目》6Hg+2KH(SO4)2+6NaCl+2O2K2SO4+3Na2SO4+3Hg2Cl2记载：轻粉由汞(Hg)、白砂[KH(SO4)2]、食盐(NaCl)配伍，经升华而得。这是一个伟大的化学实践。2）炼丹与无机合成药物的实践世界上最早的无机合成化学药物：水银(Hg)、升丹(HgO)、朱砂(HgS)、轻粉(Hg2Cl2)3）炼丹术与升华药物的实践发现炼丹术发展了升华法，如樟脑的精制：李时珍(1518-1592)《本草纲目》洪遵(1176年)《经验方》才提出樟脑纯品。详细记载樟脑有关提炼和升华精制的操作。樟脑始见于《经验方》，由马可波罗带到西方。明弘治(1505年)《本草品汇精要》有樟脑记载。欧洲18世纪下半叶4）汞齐法技术的实践汞齐法曾用为冶金术。银在《名医别录》中被列为中品，用作镇惊剂。银膏是用白锡和银铂及水合成之，凝硬如银，用于补牙齿缺落。至今仍沿用于补牙。记载着《唐本草》的制银屑法：银铂以水银消之为泥，合硝石及盐为粉，烧出水银，淘去盐石，为粉及细。李时珍(1518-1592)《本草纲目》硝石列为上品，硫磺列为中品药《神农本草经》《本草纲目》当时加火炼制而发现烟火和炸药，从而成为世界上制造弹药、爆破剂、火箭的先导其产生爆炸的原因是：5）黑火药的配伍实践黑火药能治疮癣杀虫、辟淫气湿变黑火药配方主要组成为硝石(KNO3)、硫磺(S)、木炭(C)三者的粉末混合物2KNO3＋3C＋SN2+3CO2+K2S＋1694卡商周(前256~前1766)酿酒业十分成盛行6）酶解、酸解、碱解及氧化制品的实践《诗经》(前476～776年)记载有纤维(纸原料)、油脂、饴糖的文字记载有从马蓝、蓼蓝、菘蓝、木蓝植物，经酶、酸、碱水解下制备青黛的制备方法《齐民要术》(五世纪)《圣惠方》(932~992年)用百药煎制革，它是由五倍子等粗末经曲发酵制得的没食子酸记载：看药上长起长霜，药则已成矣。长霜即没食子酸结晶此是世界上最早制得的有机酸结晶，较之瑞典化学家席勒的工作要早二百多年发酵法制备没食子酸。近代可用各种没食子酸鞣质资源生产没食子酸《本草纲目》(1518-1592)《改正日本药局方注释》(第六版)(1953年)在射网的制备下记载：取新鲜草乌汁，经沉淀，过滤，清液置碗中日晒蒸发，至瓶口现黑砂点子；再放炉内低温蒸发，直到下层为稠膏，上层现白如砂糖状的结晶。此种砂糖样物质，上箭最快，到身数步即死。这种极毒的砂糖样结晶即乌头碱，在欧洲1833年提出，1860年才制得结晶。⒎提取分离纯化方法制取纯成分的实践除上述樟脑的提取和升华精制外，有关烧酒、葡萄酒的蒸馏、药酒的浸提，丹参用羊脂浸提.关于秋石的制备中有煎熬、溶解、过滤、浓缩、结晶等操作.《本草纲目拾遗》(1765年)《本草纲目》(1518-1592)我国外藉院士、英国学者李约瑟孜孜不倦研究中国古代科技史五十余年，在其巨著《中国科学技术史》中写道：现代人之所以更为优秀，是因为他们发现了印刷术、黑火药、和磁罗盘，我们把它归功于中国人。要是没有这种贡献，就不可能有我们西方文明的整个发现历程。他指出在欧洲十六世纪帕拉尔(Paracelsus,1493~1541)将水银、锑、铋等矿物作药物(原来公认草药)的时候，存在着很大的争议，而中国在那时已使用矿物药有许多世纪。他还指出：中国药物化学从11世纪到17世纪处于一个灿烂的时期。国外学者的评价：（二）国内发展史2.近代天然药物化学的引进和创建阶段1)二十年代主要成就是麻黄碱的研究同期，闹羊花、莽草、延胡索等的一些研究工作2)三十年代中药延胡索、防己、贝母、陈皮、细辛、钩吻、洋金花、除虫菊、雷公藤、三七、广地龙、柴胡中成分的分离工作赵承嘏、黄呜龙等：延胡索—延胡索乙素(dl-Tetrahydropalmatine)庄长恭等：粉防己—防己诺林碱(Fangchinoline)；粉防己碱(Tetrandrine)ORONH3COCH3OCH3NOCH3OH3CHHH3CONH3COOCH3OCH3延胡索乙素粉防己碱R=CH3防己诺林碱R=OH（二）国内发展史2.近代天然药物化学的引进和创建阶段3)四十年代主要研究了常山的抗疟有效成分，定出了常山生物碱的分子式、母核，并和国外学者共同研究取得一定成绩。另对羊角拗。远志、前胡、丹参。射干、使君子等也做了许多工作。这三、四十年中，我国科学家虽然在有效成分及药理方面做了一些艰苦的工作，但在化学成分结构的研究上却较少突破，新成分的发现也较少。（二）国内发展史3.现代天然药物化学的建立和发展阶段五十年代以后1）利用丰富药源生产药物麻黄素、芦丁、洋地黄毒苷、咖啡因、黄连素、粉防己碱、加兰他敏、山道年等2）减少进口、自给自足药物地高辛、西地兰、麦角新碱、秋水仙碱、阿托品、东茛菪碱、长春碱、长春新碱、薯蓣皂苷元等3）民间草药发掘药物颅痛定、岩白菜素、天花粉素、川楝素、黄藤素、鹤草酚、焊菜素、亮菌甲素、棉酚、羟基喜树碱等（二