院内感染的抗生素选用

问题二十年来大量新药问世,感染率和病死率居高不下,这种反常现象引起反思.诊断细菌耐药痰培养半定量.定量只表明细菌的生长状况,不能等同体内原菌及微生物致病力.病原学检查---标本不合格(20%--30%),细菌培养不规范,介入技术,非致病菌--致病菌—多耐药菌,新致病菌胸片检查,共性—不得已用药要有限度.原则细菌耐药—全球性难题1920~1960年G+菌葡萄球菌链球菌1960~1970年G-菌铜绿假单胞等70年代末~今G+，G-菌•MRSA耐甲氧西林葡萄球菌•VRE耐万古霉素肠球菌•PRP耐青霉素肺炎链球菌•ESBLs超广谱B-内酰胺酶（G-）•AmpCβ-内酰胺酶（G-）对策根据药代动力学特点序贯治疗广覆盖联合用药联合指征病原学不明的严重感染复数菌感染高耐或多重耐药菌感染单药易产生耐药非发酵菌的主要种类铜绿假单胞菌其他假单胞菌不动杆菌属产碱杆菌伯克霍德尔菌黄杆菌属嗜麦芽窄食单胞菌特点•引起院内感染•免疫缺陷病人感染•耐药性特别强•多重耐药•临床疗效差•可选择的有效抗生素少铜绿假单胞菌46.90%不动杆菌属31.00%嗜麦芽窄食单胞菌9.20%黄杆菌属1.70%洋葱伯克霍尔德菌1.50%产碱杆菌属1.70%非发酵糖G-致病菌近年G+菌逐渐增加，但G-菌仍占主导地位，约2/3G-菌感染主要为肠杆菌科：埃希菌属的大肠埃希菌克雷伯菌属的肺炎克雷伯菌肠杆菌属的阴沟肠杆菌非发酵菌群：假单胞菌属的铜绿假单胞菌不动杆菌属的鲍曼不动杆菌嗜麦芽窄食假单胞菌近年有所增加我国院内感染致病菌流行分布中国细菌耐药监测研究--G-杆菌耐药状况调查--北京大学临床药理研究所李家泰NPRS研究结果--北京协和医院细菌室陈民钧一.抗菌药物合理应用原则对病原菌有效(李斯特菌，奴卡氏菌等）;感染部位能达到有效浓度;兼顾病人生理、病理、免疫状况；药物经济学二.临床常见抗菌药物β-内酰胺类抗生素氨基糖苷类大环内酯类喹诺酮类药物其它抗菌药物β-内酰胺类（β-lactams）抗生素青霉素类头孢菌素类非典型β-内酰胺类青霉素类青霉素G半合成青霉素类•半合成耐酶青霉素•半合成广谱青霉素复合青霉素青霉素G主要使用在链球菌、脑膜炎双球菌、螺旋体、梭状芽孢杆菌等的感染，葡萄球菌及许多革兰阴性菌如大肠杆菌等大多耐药（产生各种β-内酰胺酶灭活青霉素G)半合成青霉素类半合成耐酶青霉素：主要使用于产青霉素酶的葡萄球菌感染，主要品种有苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林，成人每日2-4g。甲氧西林主要用于实验室检测耐甲氧西林金葡菌（MRSA）半合成广谱青霉素：因对各种β-内酰胺酶的稳定性差，临床使用逐渐减少•阿莫西林：抗菌谱与氨苄西林相似，抗菌活性是氨苄西林的2倍，主要用于呼吸道、泌尿道及皮肤软组织感染。•哌拉西林：对绿脓杆菌、肺炎克雷白菌等革兰阴性菌的抗菌活性相对较强，主要用于临床轻、中度感染，剂量8-16g/天。•替卡西林：对绿脓杆菌作用较好，对其它G-菌作用强于阿莫西林。•阿洛西林：对G+，G-及部分厌氧菌均有良好抗菌活性，尤其对绿脓杆菌有明显疗效，成人每日4-8g。•美洛西林：抗菌谱与阿洛西林相似，对绿脓杆菌抗菌活性较强，常用于需氧及厌氧菌混合感染的腹腔和妇科感染，成人每日4-8g。复合青霉素一种半合成广谱青霉素加上一种半合成耐酶青霉素：克菌（阿莫西林250mg+双氯西林125mg）半合成广谱青霉素加上一种β-内酰胺酶抑制剂头孢菌素一代头孢菌素：头孢唑啉，头孢拉啶二代头孢菌素：头孢呋辛、头孢克罗、头孢丙烯三代头孢菌素：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢甲肟、头孢唑肟、头孢地嗪、头孢哌酮、头孢哌酮+舒巴坦、头孢噻肟+舒巴坦四代头孢菌素：头孢匹罗、头孢吡肟一代头孢菌素对G+菌（除肠球菌、MRSA外）有良好作用，G-菌作用差对β-内酰胺酶稳定性差半衰期短，不易透过血脑屏障有一定肾毒性常用品种：头孢唑啉，头孢拉啶二代头孢菌素兼顾G+及G-菌（铜绿假单胞菌、阴沟肠杆菌、沙雷菌、枸橼酸杆菌、MRSA、肠球菌等无效）β-内酰胺酶稳定性增加血半衰期较短，无显著肾毒性常用品种头孢呋辛、头孢克罗、头孢丙烯三代头孢菌素G-菌作用强，G+作用大多较差大多数β-内酰胺酶高度稳定胆汁，脑脊液中浓度高基本无肾毒性常用品种：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢甲肟、头孢唑肟、头孢地嗪、头孢哌酮、头孢哌酮+舒巴坦、头孢噻肟+舒巴坦四代头孢菌素细胞膜的穿透性更强β-内酰胺酶稳定更强，亲和力低对球菌作用增强常用品种：头孢匹罗、头孢吡肟其它β-内酰胺类抗生素•头霉素类：①抗需氧菌作用与头孢菌素类似；②对厌氧菌作用强；③适用于需氧、厌氧的混合感染，如盆腔、腹腔、妇科感染。常用品种：头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦•碳青霉烯类：①抗菌谱最广，抗菌作用最强；②对嗜麦芽窄食单胞菌及洋葱假单胞菌（伯克霍尔德）作用差。常用品种：亚胺培能、美洛培能、帕尼培能（克蓓宁）。•单环酰胺类：对G-菌包括绿脓有强效，对G+菌、厌氧菌无效。主要品种：氨曲南（君刻单）•氧头孢烯类：拉氧头孢（噻吗灵）、氟氧头孢（氟吗宁）β-内酰胺类使用注意事项半衰期短，大多半衰期为0.5～2小时，需分次给药（头孢曲松为6～8小时）溶液易分解，现用现配。（青霉素在溶液中，很易形成青霉烯酸+体内蛋白、青霉噻唑蛋白IgE结合过敏性休克）（0.1%肾上腺素0.5～1.0ml肌注）存在交叉过敏氨基糖苷类对G-菌有强效对部分G+菌（葡萄球菌）有效对厌氧菌无效氨基糖苷类使用注意事项碱性条件下抗菌作用强耳、肾毒性神经肌肉接头阻滞（不能静脉推）大环内酯类对G-、G+菌抗菌活性不强主要使用在β—内酰胺抗生素无效的非典型病原体：支原体，衣原体，军团菌等常用大环内酯类抗菌药物分类药物半衰期（b）特点用法红霉素（Brythromycin）1.4对G（+）菌，军团菌衣原体，支原体等有效0.25~0.5Tid罗红霉素（Rxithromycin）13对细菌作用比红霉素差0.15Q12或0.3Qd14员环克拉霉素（Clarithromycin）4.7对G（-）菌、军团菌、支原体等作用强0.25~0.5Q12b地红霉素（Dirithromycin）20-50对金葡菌作用差0.5Qb15员环阿齐霉素（Azthromycin）12-14与克拉霉素相似0.25Qd(第一天)Q12h16员环罗他霉素（Rokitamycin）2.0作用较红霉素差0.2Tid交沙霉素（Joaamycin）1.7作用稍好于红霉素0.2~0.3Qid喹诺酮类药物是近年来发展最快的化学合成抗菌药物，作用于细菌的DNA旋转酶。对G+，G-菌均有较强的作用，对厌氧菌也有一定的作用。常用品种诺氟沙星（氟哌酸）、氧氟沙星、环丙沙星、甲氟沙星、左旋氧氟沙星、司巴沙星、加替沙星、莫西沙星等其它抗菌药物磷霉素：是化学合成的广谱抗生素、作用于细胞壁合成的早期，分子量180，无抗原性，很少引起过敏。万古霉素（去甲万古霉素）对G+菌有强效，对G-菌无效。注意滴注速度，滴速过快可引起红人综合症。替考拉宁（他格适）：新的糖肽类抗生素，半衰期长（27-37h），一天一次给药，仅用于G+菌感染。其它抗菌药物四环素类：四环素、多西环素、米诺环素等林可霉素类：林可霉素、克林霉素等多粘菌素类：多粘菌素B妊娠期抗菌药物的应用药代动力学改变：吸收：胃排空减慢，吸收减少，达峰延迟，生物利用度不变，吸收过程影响不大-常规剂量分布：妊娠期血容量增多，血浆蛋白量减少，血药浓度较正常为低-剂量可适当大一点排泄：血流增速，经肾脏清除加快-略高于一般剂量代谢：肝脏负荷增加，易发生肝损，四环素、红霉素酯化物应避免使用抗菌药物对胎儿的影响：禁用有致崎及明显毒性药物：四环素类（骨骼影响）、磺胺药（新生儿黄疸）、氯霉素（再障）、甲硝唑和利福平（早期禁用）避免使用对母体和胎儿有一定毒性的药物：氨基糖苷类、万古霉素、喹诺酮类药物等较安全的药物：β-内酰胺类、大环内酯类（酯化物例外）、磷霉素哺乳期抗菌药物的使用：分泌至乳腺的量；自乳腺吸收的量磺胺药、异烟肼分泌至乳液中的量较多，与母体血药浓度相当氯霉素、红霉素、四环素分泌至乳液中的量是母体血药浓度的一半β-内酰胺类抗生素在乳液中的分泌量较少中枢神经系统感染中的抗菌药物选择病原菌根据病人的年龄及入侵途径进行推测。新生儿大肠埃希菌,B组溶血性链球菌,李斯德菌10岁以下流感嗜血杆菌,脑膜炎双球菌成人肺炎球菌,脑膜炎双球菌邻近器官感染肺炎球菌,金葡菌,变形杆菌皮肤脓肿葡萄球菌肺炎肺炎球菌,金葡菌继发于败血症多样脑外科手术金葡菌,G-菌免疫功能低下者脑膜炎双球菌,金葡菌,肺炎球菌选用杀菌药;易透过血脑屏障;鞘内给药;疗程:流脑5-7天;肺炎球菌脑膜炎14天左右;G-杆菌脑膜炎不少于4周;结脑1.5-2年;隐脑用两性霉素的总剂量为2-4g,疗程至少3个月。目前主张G-杆菌脑膜炎治疗开始的前三天加用DXM。抗菌药物的选择抗菌药物在血脑屏障的通透性常用剂量氯霉素,SD,SMZ,甲硝唑,异烟肼,利福平,氟康唑,乙胺丁醇,PZA较大剂量青G,哌拉西林,氨苄西林,头孢呋新,头孢噻肟,头孢曲松,头孢他啶,氨曲南,氧氟沙星,环丙沙星,甲氟沙星,万古霉素氟氧头孢炎症时可达一定浓度庆大霉素,妥布霉素,阿米卡星,奈替米星,头孢哌酮,泰能,舒普深无法达到有效治疗浓度两性霉素B,多粘菌素类,林可霉素,克林霉素,酮康唑初始治疗72h后症状无改善或一度改善复又恶化，视为治疗无效，其原因和处理药物未能覆盖致病菌或细菌耐药。结合实验室痰培养结果并评价其意义，审慎调整抗菌药物，并重复病原学检查。特殊病原体感染如结核分枝杆菌、真菌、卡氏肺孢子虫、病毒或地方性感染性疾病。应重新对有关资料进行分析并进行相应检查包括对通常细菌的进一步检测，必要时采用侵袭性检查技术，明确病原学诊断并调整治疗方案。出现并发症(如脓胸、迁徙性病灶)或存在影响疗效的宿主因素(如免疫损害)。应进一步检查和确认，进行相应的处理。非感染性疾病误诊为肺炎。应认真收集病史、仔细体检和进行有关检查，以便确诊。病原学检查结果的“临床意义”不易判定重症肺炎的活组织标本难以获取，即便可行，也往往不可能在肺炎发病初期取得，也不可能代表最初的病原体，而且经验性抗生素治疗以及糖皮质激素的应用常使培养结果及组织学表现变得不可靠。抗生素耐药使抗生素选择更加困难，疗效难测。此外，体外药敏结果与临床疗效不一致、在如何判读体外药敏结果等问题上存在诸多困惑和争议。这些都会影响抗生素的选择与合理应用。难以克服的宿主因素如免疫抑制、意识障碍、营养不良和全身衰弱，不能及早撤停机械通气和拔除鼻(胃)管，以及心、肝、肾功能损害，若不能有效解决，肺炎治疗就难以获效。感染控制措施不力治疗无效有4种表现病情持续恶化；肺炎持续存在或扩展；一度好转，72h后复又恶化；治疗反应缓慢，疗效出现超过预期时间，且欠显著。抗生素治疗失败原因有抗菌谱未有效覆盖致病菌；致病菌耐药；抗生素局部浓度低(药动学原因)；二重感染(肺内、肺外)。出现系统性炎症反应综合征和肺损伤。浙江省2006-2007年细菌耐药监测结果参加的监测单位浙江省参加的3所监测单位是：•浙江省人民医院•浙江大学医学院第一医院•杭州市第一人民医院浙江省2006-2007年细菌耐药监测结果革兰阴性菌分布共收集细菌6592株，其中革兰阳性菌2049株；革兰阴性菌4543株。革兰阴性菌中主要的菌株有大肠埃希菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌鲍曼不动16.6%铜绿15.8%嗜麦芽6.7%肺克14.0%阴沟3.7%奇异变形2.3%其他17.9%大肠23.0%4543株革兰阴性菌分布浙江省2006-2007年细菌耐药监测结果1063株大肠埃希菌对常用抗菌药物的耐药率0.16.714.933.750.361.663.565.165.377.6020406080100耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林