分子病

分子病内容提示•分子病（moleculardisease)•血红蛋白病（hemoglobinpathy）•异常血红蛋白病及分子基础•地中海贫血：α地贫（基因型，临床症状，分子基础）β地贫（基因型，临床症状，分子基础）分子病Moleculardisease1949年莱纳斯.鲍林对镰状细胞贫血病患者的血红蛋白HbS电泳分析，推论其泳动异常是分子结构改变所致，并提出分子病的概念。定义：基因突变导致蛋白质分子结构和数量异常，从而引起机体功能障碍的一类疾病，称为分子病。分子病的种类：依据蛋白质功能可将其分为1、血红蛋白病2、血浆蛋白病3、受体蛋白病4、膜转运蛋白病5、结构蛋白缺陷病6、免疫球蛋白蛋白病血红蛋白病•血红蛋白概述•Hb病的类型和分子基础•血红蛋白病：基因突变导致珠蛋白分子结构异常或合成量异常所引起的疾病•5%carriersinwholepopulation主要分布于非洲、地中海地区和东南亚人群中，我国南方为高发区。•原因：1）红细胞取材方便，来源丰富2）血红蛋白浓度高，不需纯化3）网织红细胞含有α、β珠蛋白mRNA，便于克隆其cDNA4）血红蛋白异常引起的疾病种类很多血红蛋白概述•正常Hb的组成•是一种结合蛋白：血红素＋珠蛋白•（Heme)(globin)•每个Hb单体是由一条珠蛋白肽链和一个血红素组成的。•两对Hb单体→一个球形四聚体•280,000,000Hb/cell异常血红蛋白病的分子基础——珠蛋白基因突变主要类型：（1）错义突变（2）无义突变（3）终止码突变（4）移码突变（5）整码突变（6）融合基因错义突变是由于单个核苷酸的改变导致由特定三联体密码子编码的氨基酸的改变。例：HbS三、Hb病的类型和分子基础人类珠蛋白基因的组织特异性强，仅在红细胞及前体中才有大量表达。由珠蛋白基因突变引起珠蛋白质量畸变（异常Hb病）和数量畸变（地中海贫血）所致的疾病统称血红蛋白病血红蛋白病分类异常Hb病：基因突变导致珠蛋白结构改变例如：镰状细胞贫血地中海贫血：基因突变导致珠蛋白肽链合成缺乏或合成量异常如α、β地贫异常血红蛋白病由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白肽链结构异常，如有临床表现者称为异常血红蛋白病。主要类型：（1）镰状细胞病（2）不稳定血红蛋白病（3）血红蛋白M病（4）氧亲和力改变的血红蛋白病一、镰状细胞病遗传方式：常染色体隐性遗传（AR）形成原因：链珠蛋白基因结构改变而致的一种疾病。链第6位谷氨酸被缬氨酸取代，形成HbS。谷氨酸为带负电荷的极性亲水氨基酸，而缬氨酸为不带电荷的非极性疏水氨基酸，这种位于血红蛋白表面的氨基酸的电荷改变，可使血红蛋白的溶解度大大降低在缺氧情况下，HbS聚合形成长棒状聚合物，使细胞镰变变形能力低引起血粘度增高，导致溶血、贫血、血管梗阻性继发症状。另一方面，红细胞的镰形病变使血粘度增高，阻塞毛细血管，引起组织器官缺血缺氧，导致脾肿大；急性大面积组织损伤可发生在心、脑、肺、股骨头、视网膜等处，导致这些器官永久性功能丧失。HbS纯合体为镰形细胞贫血；杂合体表现为镰形细胞性状，大部分无症状，但偶有表现为轻度慢性贫血。HbS病到目前为止尚无有效治疗，患者多在成年前死亡。因此检出杂合子，避免杂合子结婚是杜绝患儿出生的关键。近年来，各种DNA诊断手段几乎都是在HbS的研究中首先取得突破。镰状细胞病正常红血球镰刀状红血球二、地中海贫血——珠蛋白链生成障碍性贫血最初发现在地中海地区居住的人群发病率特别高而得名，实际上世界各地都有发生，非洲和东南亚也比较常见。珠蛋白基因缺失/突变导致某种珠蛋白链合成障碍造成α链和β链合成数量不平衡，引起的溶血性贫血称为地中海贫血。α地中海贫血——由于珠蛋白基因的缺失或缺陷使链的合成受到抑制而引起的溶血性贫血。地中海贫血β地中海贫血——由于珠蛋白基因的缺失或缺陷使链的合成受到抑制而引起的溶血性贫血。特点：ＨbＡ↓都表现为低色素性贫血α地中海贫血每条16号染色体上有两个α基因—缺失程度不同，α链合成部分或完全受到抑制，导致不同类型的地贫。•若一条染色体上缺失一个α基因（／α－）为α+地贫，α链合成减少。•若一条染色体上两个α基因均缺失（／－－）为α0地贫，α链不能合成。•根据α基因缺失的数目不同，可分为四型。临床类型类型症状正常人静止型+地贫杂合子无症状轻型（标准型）0地贫杂合子轻度贫血+地贫纯合子血红蛋白H病0地贫和+地贫双重杂合子溶血性贫血HbBart’s胎儿水肿综合征0地贫纯合子胎儿水肿–①HbBart胎儿水肿综合征4个α基因全部缺失，胎儿α链完全不能合成，导致γ链聚合成γ4。由于γ4首次发现于StBartholomew医院，故命名为HbBart。γ4对氧的亲合力高，造成组织缺氧，故胎儿在子宫内常因发生严重水肿而死亡。本病在α地贫高发区时有发生。。–②HbH病4个α基因中有3个缺失，只有少量α链合成，β链相对过剩而自行聚合成β4，即HbH。HbH具有较高的氧亲和力，使组织供氧不足。另外HbH不稳定，容易解聚沉淀而破坏红细胞，导致轻度至中度贫血，黄疸和肝脾肿大。•③轻型(标准型)4个α基因有2个缺失，本型患者可能产生轻度贫血。•④静止型4个α基因中只有1个基因缺失，本型无症状。胎儿水肿β地中海贫血β珠蛋白Gene突变或缺失→β珠蛋白链合成速率下降→溶血性贫血β0地贫：β链完全不能合成β+地贫：β链可部分合成β地贫基因的遗传缺陷•β地贫多为β基因的点突变所致。有些点突变使β链完全不能生成，称β0地贫；有些突变仅使β链生成减少，称β+地贫。据此可将β地贫分为：β+/ββ0/β；β+/β+；β+/β0；β0/β0；患儿颅骨及面颊部骨骼增大，头颅变大，额部隆起，颧高，鼻梁塌陷，两眼距离增宽，眼睑浮肿，形成地中海贫血的特殊面容。总结※异常血红蛋白病和地中海贫血有共同的分子基础——突变、缺失※基因缺失是引起地中海贫血的主要原因※基因突变是引起地中海贫血的主要原因二、抗生素对翻译的抑制作用抗生素(antibiotics)是微生物产生的能够杀灭或抑制细菌的一类药物。抗生素对翻译的抑制作用四环素族氯霉素放线菌酮嘌呤霉素链霉素和卡那霉素抗生素抑制蛋白质生物合成的原理抗生素作用位点作用原理应用四环素族（金霉素新霉素、土霉素）链霉素、卡那霉素氯霉素、林可霉素红霉素梭链孢酸放线菌酮嘌呤霉素原核小亚基原核小亚基原核大亚基原核大亚基原核大亚基真核大亚基真核、原核核蛋白体抑制氨基酰-tRNA与小亚基结合改变构象引起读码错误、抑制起始抑制转肽酶、阻断延长抑制转肽酶、妨碍转位与EFG-GTP结合，抑制肽链延长抑制转肽酶、阻断延长氨基酰-tRNA类似物，进位后引起未成熟肽链脱落抗菌药抗菌药抗菌药抗菌药抗菌药医学研究抗肿瘤药其他干扰蛋白质生物合成的物质•毒素(toxin)•干扰素(interferon)白喉毒素•白喉杆菌产生•对真核生物有剧毒的毒素蛋白质•共价修饰EF-2，生成EF-2的腺苷二磷酸核糖衍生物，使EF-2失活。白喉毒素(diphtheriatoxin)的作用机理OOHOHCH2OADPNCNH2ONCNH2O+OOHOHCH2OADP延长因子-2(无活性)+延长因子-2(有活性)白喉毒素干扰素（interferon）的作用机理dsRNA诱导蛋白激酶eIF2eIF2-PATPADP(有活性)(无活性)干扰素dsRNA诱导2',5'-A合成酶ApppATPAppppp2'5'5'2'5'AA2',5'-ARNaseLRNaseL(无活性)(有活性)降解mRNA预防医学112班——郭彦宏