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质量保证培训教材----纠正措施和预防措施一、法规规定（一）2010版GMP第十章质量控制与质量保证第六节纠正措施和预防措施第二百五十二条企业应当建立纠正措施和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应当与风险的级别相适应。纠正措施和预防措施系统应当能够增进对产品和工艺的理解，改进产品和工艺。第二百五十三条企业应当建立实施纠正和预防措施的操作规程，内容至少包括：（一）对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势以及其他来源的质量数据进行分析，确定已有和潜在的质量问题。必要时，应当采用适当的统计学方法；（二）调查与产品、工艺和质量保证系统有关的原因；（三）确定所需采取的纠正和预防措施，防止问题的再次发生；（四）评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性；（五）对实施纠正和预防措施过程中所有发生的变更应当予以记录；（六）确保相关信息已传递到质量受权人和预防问题再次发生的直接负责人；（七）确保相关信息及其纠正和预防措施已通过高层管理人员的评审。第二百五十四条实施纠正和预防措施应当有文件记录，并由质量管理部门保存。（二）、定义纠正措施（CorrectiveAction）：为了消除导致已发现的不符合或其他不良状况的原因所采取的行动，纠正调查问题的措施是针对根本原因，减少或消除问题再发生的措施。预防措施（PreventiveAction）：为了消除可能导致潜在的不符合或其他不良状况的诱因所采取的行动。预防措施是为了防止不合格或其他潜在不期望情况的发生。根本原因：通过各种方法和工具（例如：原因和应相应因素鱼骨图、分析错误原因，失败模式影响分析、模拟问题分析），对问题深入分析为确定问题发生的内在根本原因。CAPA主要包括对具体问题的补救性整改措施；通过对问题根本原因的分析，用于解决偏差发生的深层次原因，并采取措施预防类似问题发生；对预防措施进行跟踪，评估实施效果。二、纠正预防措施在产品生命周期中的应用：（一）、药品的生命周期包括药品研发、技术转移、工业生产、产品终止四个阶段。为使药品质量的关键属性与临床研究中使用的药品属性保持一致，药品质量应贯穿于药品整个生命周期的始终药品研发技术转移工业生产产品终止探索产品和工艺的可变性。纠正和预防措施可用于反馈、前馈和持续改进的有效措施。应当利用纠正和预防措施，并对措施的有效性进行评估。产品终止后，纠正和预防措施应继续。应考虑对市场其他可能受到影响的产品执行CAPA是保证产品质量持续改进的内在动力，药品生产企业应建立纠正和预防措施的系统，对来源于客户投诉、召回、生产偏差、实验室异常检验结果偏差、自检、外部审计、工艺性能和产品质量监测趋势分析的调查研究结果、变更控制、产品年度回顾等活动中发现的问题进行调查，目的是解决产品质量和法规符合性问题，以及经得过风险分析发现潜在的质量问题，措施的深度和形式应与风险评估的级别相适应。即有效的纠正措施与预防措施操作系统能够及时发现潜在得风险并采取预防性行动，是企业生产符合药事管理法规、制药行业标准规定，降低药品的缺陷，减少偏差发生的几率，不合格或其他不期望情况不再或减少发生，减轻已发生问题，提高产品质量。三、纠正和预防的来源：包括来源于客户投诉，产品缺陷、召回、生产偏差、实验室异常检验结果偏差、环境监测、自检、GMP认证检查、跟踪检查、工艺性能和产品质量监测趋势、变更控制、产品年度质量回顾活动中发现问题所采取的措施，在本系统的指导下进行纠正与预防，并建立预防措施。四、责任：1.企业所有员工：企业所有员工正确理解纠正和预防措施（CAPA）规程的要求。在不合格问题发生时，按要求采取适当的措施，并报告主管或直接领导。2.CAPA措施负责人：根据批准的计划，在规定期限内完成相应的整改措施，定期检查计划进展，直到所有的整改措施均已完成并最终得到质量管理人员的确认、批准。因特殊原因，整改措施计划需要进行变更或延长时，在原计划完成之前提出申请，并得到部门负责人，质量管理部负责人的批准。3.质量部：负责建立和维护纠正和预防措施（CAPA）系统。批准CAPA的执行。确保CAPA的合理性、有效性和充分性。批准CAPA的变更，完成期限的延长。跟踪CAPA实施进展情况。4.质量受权人：批准涉及产品召回、药品监督管理部门检查发现等风险级别较高问题的整改措施。4.4.纠正与预防措施的程序4.4.1纠正与预防措施操作流程4.4.2.识别：4.4.2.1.来自于投诉、产品缺陷、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和产品质量监测趋势等的数据信息进行分析，确定已存在和潜在的质量问题。必要时，运用适当的统计学方法。4.4.2.2.详细、清楚地对问题进行描述，应该发生什么；实际发生了什么；问题怎样发生的、在什么地方发生；什么时间发生的；什么时间发现的，怎样发现的；立即采取了什么措施；4.4.3.纠正与预防措施识别记录问题如何发生发生在什么地方什么时间发生什么时候发现怎样发现的谁发现的问题识别评估问题调查制定CAPA计划措施完成措施有效类似问题是否曾今发生？是执行CAPA计划收集以前调查的相关信息分析、确认根本原因计划批准CAPA跟踪制定措施行动，确定责任人、完成日期CAPA关闭是否否规范应如何操作本次实际如何操作立即采取的措施4.4.4.评估：通过评估确定问题的严重程度，是否及时需要采取整改措施。若需要，根据评估等级确定措施级别，评估主要方面包括：4.4.4.1.问题造成的潜在影响评估：确认并记录影响到的所有方面，包括成本、安全、质量的可靠性和客户的满意度4.4.4.2.对企业和顾客影响的风险评估，基于影响程度的评估，确认问题的严重程度，4.4.4.3.立即采取的措施：通过潜在影响和风险评估，在纠正预防措施制定前，有必要采取的立即纠正措施。4.4.4.4.在生产质量活动过程中，能够采取立即纠正措施解决发生的问题，无需建立纠正和预防措施计划，立即采取的纠正措施可以不归纳纠正预防措施体系进行管理。在文件中记录相关的决定和适当的跟踪确认后，CAPA即可关闭4.4.5.调查4.4.5.1.成立调查小组、制定完整的根本原因分析调查程序（补充内容）4.4.5.2.确定调查的目的，调查的方法、人员职责和所需资源（补充内容）4.4.5.3.调查问题产生的原因，收集涉及问题相关所有方面的数据，如设备、人员、工艺、设计、培训、软件、财务等4.4.5.4.收集数据：其他或相似的问题；物证与问题相关的样品、图片或其他实物；管理程序；相关的管理规程、操作程序及记录；用于培训的文件、参与培训的人员；供应商或企业内部的检验报告书或检验记录；与产品、原辅料之质量有关的资料，包括偏差、实验室调查和特殊的试验；与供应商有关的生产调查；供应商审计资料；相关生产区域、设备、系统等历史资料；有调查先关的变更控制；顾客投诉记录；取样记录、原始检验数据、仪器或房间的使用记录；设备检验历史记录、设备运行参数记录；年度产品稳定性试验数据。4.4.5.5.分析：对收集的数据资料进行分析，找出最有可能的原因。a.信息资料分析：是否有详细说明做报告问题的影响因素和范围；问题是否类似的问题或关联或正成为某趋势中的一部分；是否需要额外的信息资料；可能的根本原因；可能的纠正与预防措施b.在以上信息的基础上，进行初步根本原因分析：评估相应的事实；在人机物环法等方便的变化；分析人机物环法变化之间的关联性；如果经过分析没有能确定明确的根本原因或可能的原因都已经被排除，就需要进行进一步的分析和评估；分析过程中应确保资料信息完全支持所得出的结论，并分析过程中的所有活动和结论予以记录。c.根本原因判断：通过分析小组的分析来确定根本原因；将调查人员分成小组；利用因果图表等工具；确定可能的原因，从列出的有关事实、关联中排除与资料信息不符的原因，确定所有可能的根本原因。d.核实根本原因：根据人机物环法等关联变化、相应的资料数据，在所有可能的更本原因中，挑选与资料最相符的根本原因。e.核实根本原因：核实最有可能的原因和支持结论的资料。剔除所有与资料信息不符的可能原因。f.即使没有可能的根本原因，也应记录原因分析过程所有活动和得出的结论g.所有用于根本原因分析的支持文件必须作为问题定性和根本原因分析依据或调查报告文件所附的一部分4.4.5.6.制定计划（还得修改增加具体内容）：针对根本原因制定全面的、适当的纠正和预防性措施。a.变更控制：当变更成为纠正和预防措施的一部分时，执行变更控制制度b.检验和预防性维护：再次审阅和回顾效验和预防性维护程序与记录也可能是纠正与预防措施之一c.稳定性：为监控问题批次的产品质量，将所进行稳定性试验作为整改措施d.培训：依据对根本原因的分析，审阅和回顾问题相关领域的培训效果和培训课程完成情况e.供应商质量改进报告：如果根本原因是由物料引起的，重新回顾供应商审计策略并跟踪他们的改进行为。4.4.5.7.建立纠正预防整改小组及整改小组的组成规模取决于纠正预防措施目标达成的风险级别和困难程度4.4.5.8.一般情况下，对于风险级别较低的纠正与预防措施，由质量部确定的纠正与预防跟踪协调人员负责纠正与预防措施整改负责人4.4.5.9.对于来自于如召回或药品监督管理部门检查发现等风险级别较高的纠正与预防措施，应有质量受权人和企业管理层共同确定纠正与预防措施整改小组的组织结构。4.4.5.10.整改小组成员可以仅负责纠正与预防其中一项行动，也可以贯穿于整个行动。每一纠正与预防措施整改小组应指定措施的负责人。4.4.6.确定措施方案4.4.6.1.建立所有可能的解决方案，可以消除根本原因的长期解决方案，对不能消除根本原因的，列出可以降低风险的解决方案。4.4.6.2.针对确定的根本原因，审核每一纠正与预防措施的适当性4.4.6.3.指定的计划包含人员职责、措施行动、计划完成时间4.4.6.4.按风险级别和审批规定，纠正和预防措施计划应获得质量管理部门负责人或质量受权人的批准。4.4.6.5.在执行方案计划前应与先关人员做好沟通工作。4.4.7.执行4.4.7.1.根据批准的计划，纠正预防措施整改小组和相关部门负责人共同确定计划的具体执行。4.4.7.2.纠正与预防措施的变更、延迟应上报质量部，并得到质量部批准。4.4.7.3.纠正预防措施有任何改变，如截至日期变化、行动责任人变化、整改措施变化，纠正与预防措施责任人都需要以书面形式向质量保证部提出整改措施变更申请，获得质量管理部批准。对于来自于药监部门检查出的问题的整改措施，还需要进一步取得质量受权人、企业管理层的批准。4.4.7.4.申请报告中需要详细描述纠正与预防措施到目前进展情况、对现有系统或程序的影响，在截至日期内未完成的原因，以及纠正预防期完成日期。4.4.7.5.按风险级别和审批规定，质量管理部负责人或质量受权人评估、批准该类申请。4.4.7.6.批准后，纠正与预防措施跟踪协调人在跟踪系统中输入变更内容包括修改后的完成日期。4.4.7.7.纠正与预防措施支持文件和证据材料的收集：纠正与预防协调人收集所有纠正与预防措施计划中相关的文件，支持文件和证据材料可以是相关文件的签字页复印件或其他相关可能追溯性的企业内部文件编号。4.4.8.纠正与预防措施的跟踪4.4.8.1.纠正与预防措施跟踪协调人在跟踪系统中设定纠正与预防措施系统唯一跟踪号，将纠正与预防措施信息录入跟踪系统并与相关行动负责人定期沟通行动进展请款。4.4.8.2.录入跟踪系统信息，可包括不限于（纠正预防措施跟踪表）：纠正预防措施跟踪号；纠正预防措施来源的文件（如生产来自生产偏差、客服投诉）；问题简要描述；纠正预防措施行动描述概要；纠正预防措施负责人；受影响的区域；计划完成日期；实际完成日期。4.4.8.3.跟踪结果应形成文件，定期报告管理层。必要时，上报药品监督管理部门，报告包括，但不限于一下内容：纠正预防措施来源类型和数量；行动负责人、部门；计划完成日期；纠正预防措施目前的状态（如进行中、完成、过期）；过期完成的原因解释。4.4.8.4