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湖北•襄阳偏差管理张宁13331086892of*目录背景及定义GMP的规定实施偏差管理的要求及基础人员职责及资质偏差管理流程偏差文件管理偏差系统有效性评价偏差管理常见问题偏差案例of*背景及定义背景法规的要求偏差管理的积极意义纠正偏差预防类似偏差重复发生推进质量持续改进，提高GMP的管理水平定义偏差（ICHQ7）---指偏离已批准的程序（指导文件）或标准的任何情况偏差定义的核心是“偏离”，没有区分偏离程度的大小。所有偏离程序或标准的情况都属于偏差的范畴。4of13of46of*GMP的规定第二百四十七条各部门负责人应当确保所有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。第二百四十八条企业应当建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。第二百四十九条任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差），对重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。5of13of56of*GMP的规定第二百五十条任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。企业还应当采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生。第二百五十一条质量管理部门应当负责偏差的分类，保存偏差调查、处理的文件和记录。6of13of66of*实施偏差管理的要求及基础实施偏差管理的要求建立偏差程序、标准和相应的记录表格；充分培训并运行该系统，有效识别并及时报告、记录、调查、处理偏差，生成和保存相应的记录和报告；偏差调查应彻底；偏差系统应能控制偏差对产品质量的影响，在根本原因被识别和纠正活动被确定之前，相关产品不得放行；企业应进行偏差趋势分析，推动公司产品质量和质量管理体系的持续改进。7of13of76of*实施偏差管理的要求及基础有效偏差管理的基础有效的、足以控制生产过程和药品质量的程序（指导文件）或标准。在企业的程序（指导文件）和标准不足以控制产品质量的情况下，即使制药企业已经建立了一个很完整的偏差程序，也不能认为该偏差系统能有效地保证产品质量。（举例：供应商批准）8of13of86of*实施偏差管理的要求及基础偏差管理的范围全面覆盖GMP所要求的范围不完整的偏差管理程序：仅覆盖狭义“生产”活动相关的偏差，对于其它“生产”活动的偏差，没有相关的偏差管理程序文件和配套的记录表格。（举例：仓储灭蝇灯损坏）不包括：依据变更控制程序进行有计划的变更。（举例：原料供应商的变更）9of13of96of*人员的职责和资质相关人员的职责操作人员：识别偏差，如实记录偏差，并立即向部门主管和/或技术人员报告偏差。部门主管和/或技术人员：（必要时）负责偏差的即时（紧急）处置；负责立即报告质量管理部门和（必要时）更高层的管理人员。跨职能（跨学科）团队：负责调查偏差的根本原因；负责评估偏差的影响；负责提出纠正以及纠正预防措施。质量管理部门：负责偏差的分类；负责批准纠正以及预防措施；负责审核批准偏差调查报告；负责跟踪纠正和纠正预防措施的执行，并结束偏差和（或）启动CAPA程序；负责保存偏差调查、处理的文件和记录。10of13of106of*人员的职责和资质资质所有生产质量相关人员应接受偏差管理程序的培训和必要的考核，应具备识别偏差的能力；部门主管和/或技术人员应当有能力判断偏差的性质，确定即时（紧急）处置措施以防止偏差的影响继续扩大；跨职能（跨学科）团队的成员应具备本职能/学科领域的丰富的专业知识，有能力展开根本原因调查并提出合理的纠正以及纠正预防措施；质量管理部门的相关人员应具备足够的知识和权威，有能力判断偏差的性质从而进行偏差的分类，批准纠正以及纠正预防措施。11of13of116of*偏差管理流程偏差发生偏差识别偏差记录和报告主管紧急措施执行紧急措施不影响质量？记录和解释执行紧急措施记录归档偏差处理结束偏差影响评估建议纠正行动批准纠正行动完成纠正行动批准偏差报告纠正预防措施(CAPA)系统确认不能确认是否偏差报告质量管理部门12of13of126of*偏差管理流程偏差来源生产操作实验室操作环境监测审计（内部、外部）政府检查技术投诉和不良事件验证趋势分析校验所有质量系统13of13of136of*偏差管理流程偏差识别偏差处理活动的起点；清晰明确的生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等是偏差识别的基础；一线操作员关于偏差识别的培训、经验和能力是非常关键的。在进行偏差调查、定义纠正行动和纠正预防措施、偏差趋势分析的过程中，应包括对员工是否具备适当偏差识别能力的评估。14of13of146of*偏差管理流程偏差识别常见偏差类型及示例产品污染和交叉污染：产品中引入了外来杂质人员偏差：调换岗位时未经培训考核即上岗；培训记录与计划内容、计划时间不一致；培训内容与岗位需求不一致设备/仪器故障：生产中设备故障停机；校验计划未如期执行；同一现场的两个温度计（或压差计）指示的结果不同；经计量局校验合格的紫外分光光度计没有包含企业日常使用的波长范围；校验合格证与仪器本身无法一一对应（尤其是相同规格型号的仪器）。15of13of156of*偏差管理流程偏差识别常见偏差类型及示例物料偏差：使用包装材料时发现异常情况；物料发放未执行先进先出生产工艺偏差：工艺参数超出预定范围生产环境偏差：洁净区压差超出范围物料标识偏差：标签实用数与领用数不符；仓库实有标签数量与货位卡不符计算机化系统偏差：基础数据设置错误质量状态管理偏差：错误的放行动作追溯性偏差：生产过程中物料追溯有所缺失记录填写偏差：记录涂改，修改前的数据不可辩读16of13of166of*偏差管理流程偏差识别常见偏差类型及示例实验室偏差：标准溶液超出有效期；HPLC未进行系统适用性试验就开始检测；HPLC图谱异常但仍继续试验；OOS调查过程与SOP规定不一致；不同的化学试剂或溶液没有根据性质区分储存；稳定性试验过程中发生停电但没有记录；稳定性试验过程中温湿度打印装置出现故障导致一段时间内没有打印记录变更控制偏差：更换直接接触药品的垫片材质未走变更程序；文件变更未经审批。未遵循与质量相关文件规定：合格供应商的选定程序、供应商档案资料与管理规程中规定的内容不一致；已经在执行的方案没有审批手续。其他偏差：与健康安全相关的17of13of176of*偏差管理流程偏差记录与报告原则记录发生的任何偏差以及相应的现场处理过程。一般在批生产记录和其它相关的记录上都留有一定的空白用于记录偏差和处理过程。必要时可增加额外的记录和报告。技巧为防止隐瞒不报的情况可能需要制定一些激励或惩罚措施。18of13of186of*偏差管理流程偏差记录与报告记录的要求对产品质量无影响：应有偏差情况的描述并有清楚的解释或说明对产品质量有影响：应有偏差情况的描述并有调查情况及结论（含不能确定是否对产品质量有影响）报告的时限要求立即（给出“立即”的定义）报告主管人员及质量管理部门，报告时应给出准确、完整的信息，以便进行偏差的正确分类和（必要时）组织进行调查和处理。19of13of196of*偏差管理流程偏差记录与报告报告内容要求1）产品物料编号和产品名称8）偏差的可能原因或解释2）批号9）偏差在药物的风险性中的分类3）偏差发现者10）陈述是否影响其他的批次4）发现了什么偏差11）生产主管通知的人员5）偏差发现的时间和日期12）通知的时间和日期6）向主管报告偏差的时间和日期13）生产是否停止7）偏差的详细描述14）最初采取的措施20of13of206of*偏差管理流程偏差分类由质量管理部门根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响程度等对偏差进行分类：次要偏差、主要偏差、重大偏差次要偏差、重大偏差注意已定义的分类原则应严格执行，应防止人为地降低偏差等级的现象；确实难以迅速判断具体的偏差对药品质量有无影响，或者影响到什么程度，应执行更为严格的标准21of13of216of*偏差管理流程偏差分类类别分类标准处理的要求次要偏差不会影响产品质量，只是发生了临时性偏移的偏差，根据企业的生产实际情况，此类偏差可以是生产记录的数据填写不及时、不准确、数据修改方式的错误等。一般不需要深入调查，立即采取相应的纠正与预防措施，可在批记录或相关记录空白处进行解释和说明。主要偏差关键性物料、设备、厂房、工艺、介质、环境发生偏移，导致或可能导致产品内外在质量受到某种程度的影响，造成返工、重新加工或对产品质量需要进一步评价等事件，直接影响企业的正常运转。必须进行深入的调查，采取相应的纠正与预防措施，根据风险评估的结果决定产品的放行。重大偏差已确认偏离法定工艺，或超出质量标准，以致产品整批报废或产品召回等后果，关系到企业的品牌形象、产品的市场影响和患者的生命安全。必须进行深入的调查，采取相应的纠正与预防措施，必要时向药监部门申报。22of13of226of*偏差管理流程偏差调查正确、充分、完整的偏差调查的重要性针对根本原因的调查是评估偏差影响和提出纠正和预防措施的前提和基础。基于对根本原因的不同理解，对偏差影响范围和程度、什么是正确的纠正和预防措施的判断可能会大相径庭。偏差调查流程收集事实信息确定潜在根本原因评估潜在原因并得出结论实施风险评估调查报告23of13of236of*偏差管理流程偏差调查收集所有信息，不去分析、判断和演绎——第一时间收集信息——人们倾向于选择支持她们判断的事实——有些事实可能被隐藏使用调查技巧——相关人员面谈——审核记录和文件——检查、测试产品和物料——检查设备和设施——观察操作——检查以前相似的偏差（包括没有完成的CAPA)——检查近阶段的变更24of13of246of*偏差管理流程偏差调查收集所有信息，不去分析、判断和演绎——第一时间收集信息——人们倾向于选择支持她们判断的事实——有些事实可能被隐藏风险评估可能有必要用以确定纠正和预防行为——如果风险很明显，只需要简单说明即可——更复杂的情形需要失败模式的全面风险分析很多根本原因，需要确定优先级别来消除显著风险25of13of256of*偏差管理流程偏差调查根本原因分析常用工具——5WHY——鱼骨图（人、机、料、法、环等）——事件序列表5WHY法（某药业生产软袋输液灌装过程反复停机）问题直接原因直接原因原因原因根本原因原因原因原因原因根本原因根本原因26of13of266of*偏差管理流程偏差调查调查报告概要叙述数据以及支持证据根本原因纠正措施预防措施27of13of276of*偏差管理流程偏差处理原则任何人员必须按照已经批准的文件进行管理和操作。出现偏差必须立即报告并按照偏差处理程序进行严禁隐瞒不报偏差及产生原因或未经批准私自处理偏差的情况。偏差发生部门的负责人为偏差整改的负责人。紧急处置是否停产纠正行动（紧急避险）标示（物料、中间产品）、转移其他28of13of286of*偏差管理流程偏差处理确认：质量管理部门批准的偏差调查报告，而做批准决定的基础通常是团队的讨论。执行：CAPA系统的启动跟踪QA对措施落实的情况进行跟踪检查并报告公司管理层商讨悬而未决及未按期落实的措施必要时，偏差系统的再启动29of13of296of*偏差管理流程FDA怎样关注偏差的处理FDA没有具体要求偏差处理活动必须进行到哪种具体的程度它会检查调查过程是如何进行的调查是否彻底是否有程序并遵照程序执行是否找到了根本原因FDA会关注