MRSA感染的治疗指南

MRSA感染的治疗指南专家组成员CatherineLiu,MDHenry“Chip”Chambers,MDArnoldS.Bayer,MDSaraE.Cosgrove,MDRobertS.Daum,MDScottK.Fridkin,MDRachelJ.Gorwitz,MDSheldonL.Kaplan,MDA.W.Karchmer,MDDonaldP.Levine,MDBarbaraE.Murray,MDMichaelJ.Rybak,PharmDDavidA.Talan,MD目的为成人及儿科医生治疗MRSA感染提供以证据为基础的指导建议讨论MRSA导致的不同临床感染情况的处理方案该指南未涉及下列内容：健康护理实践中，MRSA感染的预防策略（如主动监测、围手术期预防等）社区暴发流行的处理背景专家组2007年首次会议综述1961年至2010年期间通过PUBMED检索的文献：大多数为临床试验，但也有少量动物实验以及体外研究儿科感染性疾病学会（PediatricInfectiousDiseasesSociety）、美国儿科学会（AmericanAcademyofPediatrics）、美国急救医师学会（AmericanCollegeofEmergencyPhysicians）共同起草和审阅临床主题1.皮肤和软组织感染（SSTI）2.复发性SSTI3.MRSA菌血症与心内膜炎4.MRSA肺炎5.MRSA骨关节感染6.MRSA中枢神经系统（CNS）感染7.联合治疗或辅助治疗的作用8.万古霉素剂量调整与监测9.万古霉素药敏试验10.持续菌血症以及万古霉素治疗失败的处理11.MRSA新生儿感染证据分级评价系统推荐分级A良好的证据支持推荐或不推荐使用B中度的证据支持推荐或不推荐使用C较弱的证据支持推荐使用证据评级I.证据来自于1控制严格的随机对照试验（RCT）II.证据来自于1设计良好的非随机临床试验，队列研究或病例对照分析研究（最好1个中心），多个时间序列研究，或者结果差异极为明显的非对照试验III.证据来自临床经验、描述性研究或专家委员会报告的权威意见Source:Theperiodichealthexamination.CanadianTaskForceonthePeriodicHealthExamination.HealthCanada,1979.AdaptedandreproducedwiththepermissionoftheMinisterofPublicWorksandGovernmentServices,Canada,2009美国MRSA的历史‘59甲氧西林进入临床第一株MRSA分离鉴定CA-MRSA报告在多个不同人群中暴发流行报道在没有“典型”危险因素的儿童中造成MRSA感染‘98MMWR报道MRSA造成4例既往健康儿童死亡‘99CA-MRSA成为SSTI主要病原菌‘04‘05侵袭性MRSA造成美国18,650死亡美国侵袭性细菌感染的发生率KlevensJAMA2007;BancroftJAMA2007侵袭性疾病发生率（/100,000）MRSA肺炎链球菌A组溶血链球菌流感杆菌脑膜炎奈瑟球菌2005～2008年侵袭性医院获得性MRSA感染KallenJAMA2010,CDCActiveCoreBacterialSurveillanceData每10,000人发生率医院获得性社区发作医院发作合计1993～2005年美国每年因SSTI急诊病例PallinAnnEmergMed2008旧金山1996-2004年MRSA感染的流行病学MillerandDiepClinicalInfectiousDiseases2008年病例数脓肿切开引流术为基本治疗措施(AII).单纯脓肿或疖行单纯切开引流术似乎已足够抗生素治疗能否提供额外益处?多个观察性研究：有无抗生素治疗治愈率均高3个关于非复杂性皮肤脓肿RCTs，2个尚未有结论的大型NIH试验RajendranAAC2007;DuongAnnEmergMed2009;SchmitzGAnnEmergMed2010p=.25p=.12p=.52头孢氨苄TMP-SMXTMP-SMX安慰剂抗生素TMP-SMX：甲氧苄啶-磺胺甲噁唑治疗失败是否为唯一重要终点?DuongAnnEmergMed2009;SchmitzGAnnEmergMed2010p=.04p=.58p=.02安慰剂TMP-SMX：甲氧苄啶-磺胺甲噁唑TMP-SMX复发或新发（%）复发损伤的发生30天90天10天抗生素治疗推荐伴有下列情况的脓肿严重、广泛、快速恶化的蜂窝组织炎或脓毒性静脉炎全身疾病的体征和症状相关并发症或免疫抑制状态患者年龄较大或年幼难以引流部位的脓肿（如面部、手、生殖器脓肿）切开引流无效(AIII)化脓性SSTIs的病原学MRSA59%MSSA17%B-hemolyticstrep3%non-Bhemolyticstrep4%other8%unknown9%MoranNEJM2006其他未知非-溶血性链球菌-溶血性链球菌化脓性蜂窝组织炎引流液为脓性或未引流的脓肿有脓性分泌物推荐针对CA-MRSA行经验性治疗(AII).不建议针对β溶血性链球菌的经验性治疗(AII).推荐治疗时间为5～10天，但应根据患者临床应答情况进行个体化调整(AII)对非复杂性化脓性SSTIs口服抗生素的经验性治疗药物成人剂量TMP/SMXDS1-2BID多西环素,米诺环素100BID克林霉素300-450TID利奈唑胺600BID*利福平不建议作为SSTIs的常规治疗非化脓性蜂窝组织炎:-溶血性链球菌还是葡萄球菌?推荐针对β溶血性链球菌行经验性治疗(AII)前瞻性研究1,248例住院病人73%由于β溶血性链球菌;27%未确定病因96%对-内酰胺类治疗有应答回溯性研究2与-内酰胺类或克林霉素比，TMP-SMX治疗失败CA-MRSA的作用尚不明确β-内酰胺类治疗失败时，经验性抗MRSA治疗考虑全身毒性的发生1JengetalMedicine20102ElliottetalPediatrics2009非复杂性非化脓性蜂窝组织炎的经验性治疗抗-溶血性链球菌抗生素(+/-抗MSSA)如果对治疗效果差，加用抗MRSA抗生素药物成人剂量头孢氨苄500QID双氯西林500QID克林霉素*300-450TID利奈唑胺*600BID*对MRSA有抗菌活性复杂性SSTI•手术清创，以及培养结果得出前行MRSA经验性治疗。抗生素成人剂量证据级别万古霉素15-20mg/kgIVQ8-12AI利奈唑胺600mgPO/IVBIDAI达托霉素4mg/kgIVQDAI特拉万星10mg/kgIVQDAI克林霉素600mgPO/IVQ8AIII*替加环素：相关死亡率；考虑作为MRSASSTI替代用药*头孢洛林（Ceftaroline）：指南公布后FDA批准使用小结:SSTIs的经验性治疗化脓性(MRSA)非化脓性(β溶血性链球菌)非复杂性•切开引流特殊病情下考虑加用抗MRSA抗生素1•头孢氨苄500QID•双氯西林500QID治疗无效时，考虑加用对MRSA有抗菌活性药物1复杂性•切开引流+万古霉素（或替代药物）2•万古霉素(或替代药物)21.全身疾病、化脓性蜂窝组织炎/伤口感染、相关并发症、患者年龄较大或年幼、难以引流部位的脓肿（如面部、手）、化脓性静脉炎、单纯切开引流无效口服抗生素:TMP-SMX1DSBID,克林霉素300mgTID,多西环素100POBID2.达托霉素、利奈唑胺、特拉万星、头孢洛林复发性SSTIs如何治疗?宿主环境病原体-覆盖引流切口-清洁接触过感染皮肤的双手-避免重复使用或共用接触过感染皮肤的个人物品-清洁需频繁接触的表面-上述措施无效时-家庭或人际间疑似传播环境卫生(CIII)个人卫生/伤口护理(AIII)宿主环境病原体*细菌去定植(CIII)复发性SSTIs如何治疗?复发性SSTI:细菌去定植去定植措施证据证据级别莫匹罗星x5-10天•RCT40例病人:1周/月x1年，复发性MSSASSTI•RCT134例士兵:CA-MRSA鼻部定植，SSTI首发时间未•回溯性、38例HIV+,h/oSSTI和CA-MRSA居民:未复发性SSTICIII莫匹罗星x5-10天+氯己定）清洗x5-14天•无公开发表研究，基于CA-MRSA常定植与非鼻部部位的前提假设•RCT1562例士兵:CHG消洗3X/周，SSTI首发时间未CIII莫匹罗星x5-10天+稀释的漂白沐浴剂（每1/4桶水加入1/4杯）2次/周，15分钟/次，x3月儿科中有成功案例CIIIRazR.ArchIntMed.1996;EllisAAC2007;RahimianICHE2007;WhitmanICHE2010去定植用口服抗生素?不建议作为细菌去定植的常规措施(AIII)。若采取其他措施，依然有感染复发，考虑口服药物联用利福平行细菌去定植(CIII)。Cochrane综述1:医疗实践中病人口服抗生素消除MRSA未发现益处系统综述2:利福平+抗葡萄球菌抗生素与单用抗葡萄球菌抗生素金葡菌定植方面，联用利福平效优没有研究评价对感染率的影响注意药物间相互作用、副作用、耐药性发生1CochraneReview2003;2FalagasMEAJIC2007;35:106-14MRSA肺炎抗生素成人剂量证据级别万古霉素15-20mg/kgIVQ8-12AII利奈唑胺600mgPO/IVBIDAII克林霉素600mgPO/IVTIDBIII万古霉素难以穿透进入肺上皮细胞内液以及肺组织万古霉素+利福平?小型开放标记RCT：总效应优于单用万古霉素(p=.047),但利福平耐药发生达1/3(相关治疗失败)。1利奈唑胺在肺上皮细胞内液浓度高于血药浓度JungCritCareMed2010MRSA肺炎:万古霉素与利奈唑胺?1RubinsteinCID2001;2WunderinkClinTherapeutics2003;3WunderinkChest2003•微生物清除率无差异•MRSA清除率无差异•事后比较分析的局限性妨碍得出明确的结论p=NSp=NSp.01p.03万古霉素利奈唑胺万古霉素利奈唑胺临床治愈存活院内肺炎的临床治愈率MRSA事后比较亚组分析MRSA肺炎达托霉素不能应用于肺炎治疗，可被肺表面活性物质灭活达托霉素可用于血行感染性肺栓塞1氟喹诺酮类对某些CA-MRSA有抗菌活性，但因潜在的耐药风险而不推荐使用对严重社区获得性肺炎（CAP），如需ICU治疗，有坏死或空洞性浸润，脓胸等情况，推荐针对MRSA经验性治疗如果培养无MRSA生长，停止经验性治疗疗程:7-21天1RehmJAC2008;SilvermanJID2005MRSA菌血症和心内膜炎IV万古霉素(AII)或IV达托霉素6mg/kgQD(AI).236病例随机接受IV达托霉素6mg/kgQD与(万古霉素或nafcilin)+庆大霉素1mg/kgQ8x4天一些专家建议IV达托霉素8-10mg/kgQD(BIII).FowlerVGNEJM2006■达托霉素■标准总有效率MSSAMRSA庆大霉素或利福平作为辅助治疗的作用?不建议万古霉素加用庆大霉素(AII)或利福平(AI)，无有利的明确证据万古霉素+利福平:1个MRSA心内膜炎的RCT1万古霉素+庆大霉素:仅有体外资料，尚无临床研究Nafcillin+庆大霉素与nafcillin治疗MSSA菌血症RCT:菌血症时间x1天，但对发病率/病死率无差异21LevineAnnalsofInternMed1991;2KorzeniowskiAnnInternMed1982万古霉素万古霉素+利福平P值治疗失败4/22(18%)2/20(10%).05菌血症平均疗程7天(5-11)9天(6-13).05发热平均疗程7天(3-8)