精神药物的联合应用

精神药物的联合应用首都医科大学附属北京安定医院王传跃精神障碍的药物靶症状精神病性症状（幻觉妄想等）——抗精神病药情感症状（抑郁或躁狂）——抗抑郁药、抗躁狂药焦虑症状（神经症性症状）——抗焦虑药器质性症状（痴呆谵妄等）——促智药等精神病人的联合用药•治疗并发的其他精神疾病•控制药物副反应•增强另一药物的治疗效应(尤其难治性患者)•治疗伴发的躯体疾病(老年病人中更常见)788例住院精神病人精神药物使用的一日调查（调查日期1999年11月10日）张广平王传跃76.8%14.0%9.2%788例一日住院病人的诊断构成比精神分裂症情感性精神病其他788例一日住院病人的用药情况（只包括精神药物）用药情况例数百分比（%）未用药40.5单用一种16921.4联用二种22828.9联用三种24330.8联用四种10313.1联用五种384.8联用六种20.3联用七种10.1不合理使用示例（mg/d）•女，35岁，SCH–氟哌啶醇20–东莨菪碱0.6–安坦8–卡马西平200–氯硝西泮4–心得安20–异丙嗪50不合理使用示例（mg/d）•男，51岁，SCH–氟哌啶醇22–安坦4–氯硝西泮4–艾司唑仑1–心得安40–异丙嗪25•女，44岁，SCH–舒必利1000–安坦8–氟西汀20–氯硝西泮2–劳拉西泮1.5–心得安30常用精神药物使用频度（前5位）30.715.612.310.510.405101520253035百分率（%）氯氮平氟哌啶醇奋乃静利培酮氯丙嗪常用精神药物使用方案（不包括辅助性精神药物）19.911.28.676.95.32.321.81.61.60510152025氯氮平奋乃静氯丙嗪利培酮+氯氮平卡马西平舒必利+氯氮平百分率（%）氟哌啶醇利培酮舒必利碳酸锂碳酸锂+氯丙嗪辅助性精神药物使用频度药物例数百分比(%)苯海索或东莨菪碱39650.3苯二氮卓类(除外单用BZ)396(383)50.3(48.6)普萘洛尔13116.6异丙嗪101.3苯二氮卓类药物使用情况例数百分比（%）一种苯二氮卓类药物33842.9二种苯二氮卓类药物567.1三种苯二氮卓类药物20.3共计39650.3单用苯二氮卓类治疗共13例，8例单一用药，一例二种苯二氮卓类联用，4例与普萘洛尔联用。（另有单用普萘洛尔1例）不合理使用示例•男，34岁，SCH–氯硝西泮2mg/d–艾司唑仑2mg/d–劳拉西泮1mg/d•女，37岁，MD–氯硝西泮4mg/d–阿普唑仑0.8mg/d–劳拉西泮1.5mg/d精神分裂症的药物联用精神分裂症的药物联合治疗•分裂症伴兴奋激越的治疗•难治性分裂症的治疗•阴性分裂症的治疗•分裂症伴抑郁的治疗•分裂症伴强迫的治疗精神病性激越的表现•运动性不安•对刺激的反应性增高•易激惹•不适当和/或无目的的言语或动作•睡眠减少•症状的波动性精神病性激越的病理生理学机制•基底节多巴胺功能亢进•NE能的紧张性增强•GABA能的抑制作用减弱精神病性激越的治疗机制•使用抗精神病药物–抑制多巴胺能功能亢进–抑制NE能紧张性•使用BDZ–增强GABA能的抑制作用抗精神病药的镇静作用•镇静作用与抗精神病作用的生化机制不同–镇静作用：D2，H1，1，M1–抗精神病作用：D2，5-HT2A肠道外给药控制激越的常用方法•快速神经阻滞剂化(RN)•快速安定化(RT)快速神经阻滞剂化(RN)•传统高效价药物短时间内连续注射氟哌啶醇10-20mg肌注多次重复10-20mg肌注日剂量可高达60mg或以上快速神经阻滞剂化的评价•是一种过时的治疗方法•高负荷剂量并不比标准剂量更为有效•不良反应多且严重–EPS、急性肌张力障碍常见–静坐不能可加重激越–神经阻滞剂恶性综合征–耐受性差快速安定化(RT)•短半衰期BDZ短时间内连续注射–劳拉西泮1-2mg肌注，每隔15-30分钟1-2mg肌注，连续1-3次，无效者4-6次•长半衰期BDZ每日规律注射，如氯硝西泮•小剂量氟哌啶醇短时间内连续注射–5mg肌注，间隔30-60分钟，连续1-3次•小剂量氟哌啶醇和BDZ合并或交替肌注•BDZ合并镇静作用弱的抗精神病药如利培酮BattagliaJetal.AmJEmergMed.1997;15:335-340.前瞻性,双盲,n=98氟哌啶醇,罗拉西泮或二者合并?罗拉西泮2mg氟哌啶醇5mg合并使用50403020100P=0.014小时024681012快速安定化的评价•控制兴奋的有效性与RN相当•耐受性好–不引起EPS•半衰期短–使患者迅速清醒–利于明确诊断•便于合并其它抗精神病药物–药物交互作用少–利于全病程治疗美国急诊精神病学会观点•抑制DA能和NE能,以及增强GABA能的药物可以缓解精神病性激越•没有证据表明传统神经阻滞剂在激越控制方面优于BDZ•BDZ和非典型药物控制激越的作用优于神经阻滞剂•BDZ+非典型药物可以安全地控制激越，且有利于起始精神分裂症的全病程治疗美国急诊精神病学会观点•使用非典型药物控制激越时，应迅速将剂量增加至靶剂量•老年激越患者使用传统药物和BDZ的风险较高，而非典型药物具有明显优势难治性精神分裂症的药物治疗原则•原有抗精神病药、原有剂量的延长治疗•现用抗精神病药的剂量增加•经典抗精神病药内不同化学结构药物间的换用，如丁酰苯类换用酚噻嗪类•在现有抗精神病药基础上加用第二种药物，如加辅助治疗•换用非经典抗精神病药，如氯氮平、利培酮、奥氮平、奎硫平、齐哌西酮等难治性精神分裂症的辅助治疗•碳酸锂•卡马西平、丙戊酸等抗癫痫药•苯二氮卓类•利血平•其他：可乐定、普萘洛尔、维拉帕米、L-多巴抗精神病药+碳酸锂•适用于具有情感色彩、病情易于波动的患者•有报道可以导致30-50%的改善•增加神经毒性的可能，如恶性征候群抗精神病药+抗癫痫药•适用于兴奋、敌意、攻击行为、易于波动、伴有情感色彩、颞叶或非特异性EEG异常者•卡马西平–可以通过诱导酶活性，降低抗精神病药的血药浓度大约50%，如氯氮平、氟哌啶醇–有增加氯氮平发生粒细胞缺乏的可能•丙戊酸目前更受推崇，但肝功能损害较常见抗精神病药+苯二氮卓类•适用于疾病急性期的精神症状、惊恐或显著焦虑、激越或迟滞性运动紊乱•用法：地西泮20-50mg/d或等效剂量的其他药使用2-3周，减量应逐步进行抗精神病药+利血平•适用于经典药物无效、过度兴奋、激越、暴行的患者•初始剂量0.25mg/d，根据镇静、低血压等副作用情况，每周增加0.25mgbid。剂量范围0.5-6.0mg/d。安全性差，应避免采用•用药早期由于DA释放增加，症状可能恶化，随后可有改善不同抗精神病药的合用•没有证据表明联用比单用一种等效剂量药物的疗效更好•可能的联用如下–氯氮平+舒必利–氯氮平+利培酮–氯氮平+氯丙嗪–氯丙嗪等+三氟拉嗪–急性期合用氟哌啶醇等肌注–短效+长效传统药物与阴性症状•神经精神副作用越少，阴性症状疗效越好•氟哌啶醇的研究表明,≥20mg/d(＞12ng/ml)与5-10mg/d(5-12ng/ml)比较，更易出现–严重巴金森氏症–心境恶劣–抑郁–阴性症状疗效不佳或药源性阴性症状传统和非传统药物的选择•非传统药对阴性症状的疗效优于传统药•传统药对阴性症状的疗效报道不一致，而且常常被巴金森症掩盖•药物对继发性阴性症状的疗效优于原发性–持续、原发性阴性症状又称缺陷综合症–继发性阴性症状来源于阳性症状、抑郁或社会隔离阴性症状治疗的辅助药物•研究报道对阴性症状有效的辅助药物–抗抑郁药，如米帕明、氟西汀等–具有抗抑郁作用的抗焦虑药：阿普唑仑•阴性症状与分裂症后抑郁交织，混淆了上述药物的辅助治疗作用分裂症伴抑郁的治疗•分裂症伴发抑郁分为：抑郁症状、分裂症后抑郁、心因性抑郁和药源性抑郁•分裂症后抑郁的改善较为困难，ECT疗效不佳•抗精神病药治疗为主，部分病例可合用抗抑郁药•传统抗精神病药可引起抑郁，第二代抗精神病药可改善抑郁•判明抑郁病因针对治疗分裂症伴强迫的治疗•伴强迫的患者多起病于青少年，病程迁延进展，往往是难治性•某些5-HT2A阻断作用强的药物，如氯氮平可引起强迫表现•强迫表现与基底节5-HT功能低下有关•治疗上应以抗精神病药为主，剂量充足•部分病例可加用抗强迫症药物，如氯米帕明、SSRI•起效较慢，巩固时间比通常的6个月更长分裂症药物治疗的局限性•原发性阴性症状仍然缺乏有效药物•大约1/3-1/5的初发病例经抗精神病药系统治疗下仍无法控制•对某些难治性病例疗效的过分追求可能给病人带来严重危害•药物尤其传统药物的区别主要在于不良反应的差异•药物联用往往增加药物的不安全性抑郁症的药物联用抗抑郁药的分类•传统抗抑郁药–单胺氧化酶抑制剂（MAOI）–三环抗抑郁药（TCA）•新型抗抑郁药–选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）–其他递质机制的抗抑郁药抗抑郁药的发展趋势195019601970198019902000非选择性抗抑郁药TCA选择性5-羟色胺重吸收抑制剂SSRI去甲肾上腺素及5-羟色胺抗抑郁药SNRI单胺氧化酶抑制剂MAOI去甲肾上腺素及特异性5-羟色胺抗抑郁药NaSSA难治性抑郁的联合用药(1)难治性抑郁的联合用药(2)5-HT综合征•病因：MAOI、TCA或SSRI合用，可致5-HT功能过度亢进，促发5-HT综合征•临床表现：肌阵挛、反射亢进、震颤、谵妄、发热、寒颤、流泪和腹泻，可致死亡•处理：对症和支持治疗为主，可选用心得安等精神病性抑郁的治疗•自杀危险性高，常采用激烈、极端的方式•常用三环类药物或新药(文拉法辛、米氮平)，剂量应充分•合并抗精神病药治疗，如奋乃静、利培酮等,剂量较大•无法耐受药物合并治疗，可采用ECT抗抑郁药与抗精神病药受体机制的区别抗抑郁药•通过提高内源性单胺如5-HT、NE、DA作用于相应受体起作用•2个关键受体是5-HT1A和2受体抗精神病药•通过阻断相应受体发挥作用•2个关键受体是D2和5-HT2ATCA与经典抗精神病药•均具有H1、M1和1受体阻断作用。如果合用可以加重口干、便秘、视物模糊、头晕、嗜睡、低血压、体重增加等伴发抑郁的治疗•老年抑郁常与躯体疾病共患•抗抑郁药可以促进躯体疾病恢复•药物-药物以及药物-疾病间相互作用使耐受性差,需密切观察药物不良反应、监测血药浓度•哌醋甲酯可用于短期治疗抑郁症状双相障碍的药物联用双相情感障碍的治疗•单用锂盐或丙戊酸，或者两者合用•疗效不佳时–增加剂量–躁狂可加用苯二氮卓类或抗精神病药–抑郁可加用拉莫三嗪(利必通)或抗抑郁药或甲状腺素•混合或快速循环型避免使用抗抑郁药•反复发作者锂盐或丙戊酸用于终身预防治疗躁狂的治疗：锂盐•锂盐治疗应监测血锂浓度•对严重兴奋者可合并罗拉或抗精神病药•老年及体弱患者对锂盐起效慢，耐受差，易出现谵妄、震颤•传导阻滞在合用洋地黄或阻滞剂时多见•合用噻嗪类利尿剂、非甾体抗炎药或血管紧张素转换酶抑制剂可增高血锂浓度躁狂的治疗：卡马西平和丙戊酸•对双相障碍也对锂盐难治的患者有效，对快速循环或易激惹更有效•可能的药理作用机制是调节GABA抑制性递质系统•需要监测血象和肝功能•卡马西平可致白细胞减少（2%），还可引起剂量相关的镇静、意识混浊和共济失调•丙戊酸肝损害较常见，白细胞减少与三环类相当（0.4%）焦虑障碍的药物联用焦虑性障碍抗焦虑药的分类苯二氮卓类（BZ）5-HT1A部分激动剂，如丁螺环酮1-肾上腺能阻滞剂，如普萘洛尔(心得安)2-肾上腺能激动剂，如可乐定组胺能阻滞剂，如非那根吩噻嗪类抗精神病药三环类和SSRI类等抗抑郁药焦虑的生物学基础•与焦虑的生物学基础有关的递质系统–GABA-BZ受体复合物–蓝斑核-NE系统–5-HT系统•上述递质系统既中介“正常”焦虑也中介病理焦虑GABA-BZ受体复合物焦虑——NE活动亢进(2、1)5-HT1A与焦虑和抑郁强迫症的生化假说•多数强迫症具有5-HT功能低下，40%对SSRI无效•某些强迫症如具有抽动症病史者，同时具有5-HT和DA功能异常•45%-90%的抽动症具有强迫表现SSRI治疗抑郁、强迫、惊恐的神经解剖基础•SSRI主要作用于中缝核（所有5-HT投射的指挥中心）•