妊娠滋养细胞疾病概述

S妊娠滋养细胞疾病概述周传亚SCharingCrossHospitalWestonParkHospitalS北京协和医院（宋鸿钊）向阳、万希润浙江大学医学院附属妇产科医院石一复、谢幸北京协和医院S向阳教授于2016年当选国际滋养细胞学会执行主席，在此之前，宋鸿钊教授于1988年曾担任执行主席S宋鸿钊教授、杨秀玉教授、向阳教授S向阳、万希润、冯凤芝、任彤、杨隽钧、赵峻首届全国滋养细胞肿瘤论坛S2016-7-16首届全国滋养细胞肿瘤论坛（青岛）S北京协和医院主办，青岛市立医院及青岛大学附属医院协办S主要讲者：北京协和医院绒癌组团队：向阳、万希润、冯凤芝、任彤、杨隽钧、赵峻浙江大学附属妇产科医院：谢幸复旦大学附属妇产科医院：鹿欣滋养细胞滋养细胞疾病概述S妊娠滋养细胞疾病（gestationaltrophoblasticdiseaseGTD）是一组来源于胎盘滋养细胞的疾病S根据组织形态学特征将其分为葡萄胎（HM）、侵蚀性葡萄胎（IM）、绒毛膜癌（CC）、胎盘部位滋养细胞肿瘤（PSTT）和上皮样细胞肿瘤（ETT）SIM、CC、PSTT、ETT又统称为妊娠滋养细胞肿瘤（GTN）分类相互之关系S葡萄胎葡萄胎自然转归S在正常情况下，葡萄胎排空后血清hCG逐渐下降，首次降至正常的平均水平时间大约9周，一般在8-12周，最长不超过14周S若葡萄胎排空后血清hCG持续异常，要考虑滋养细胞肿瘤教科书的随访S定期hCG测定，葡萄胎清宫术后每周一次，直至连续3次阴性，以后每个月一次共6个月，然后再每2个月一次共6月，自第一次阴性后共计1年S询问病史，包括月经状况，有无阴道流血、咳嗽、咳血等症状S妇科检查，必要时可选择B型超声，X线胸片或CT检查等北京协和医院的随访S葡萄胎清宫术后，每周监测血β-hCGS血β-hCG连续3周正常后，改为每月随诊1次，共六个月注意事项S葡萄胎患者随访期间应可靠避孕，避孕方法可选用避孕套或口服避孕药，禁用宫内节育器，以免混淆子宫出血ShCG呈对数下降者阴性后6个月可以妊娠，但对hCG下降缓慢者，应延长避孕时间S妊娠后，应在妊娠早期查B超和hCG，已明确是否正常妊娠，产后也需hCG随访至正常高危因素1.hCG100000U/L2.子宫明显大于相应孕周3.卵巢黄素化囊肿直径6cmI.年龄40岁II.重复葡萄胎预防性化疗S不常规推荐S（正）预防性化疗可降低高危葡萄胎发生妊娠滋养细胞肿瘤的几率，由50%降至10-15%S（反）常规应用化疗会使80%葡萄胎患者接受不必要的化疗S预防性化疗仅适用于有高危因素的、随访困难的、完全性葡萄胎患者预防性化疗S选用MTX、5-Fu或Act-D等单一药物S一般采用多疗程化疗至hCG阴性S化疗后避孕1年S部分性葡萄胎不作预防性化疗子宫切除术慎重S单纯子宫切除不能预防葡萄胎发生子宫外转移，所以不作为常规处理S仅适用于急诊手术，作为补救的手段S如行全子宫切除，根据情况，两侧卵巢可以保留S手术切除子宫后仍需定期随访S滋养细胞肿瘤妊娠滋养细胞肿瘤S侵蚀性葡萄胎（IM）全部继发于葡萄胎妊娠S绒毛膜癌（CC）可继发于葡萄胎妊娠，也可继发于非葡萄胎妊娠S胎盘部位滋养细胞肿瘤（PSTT）S上皮样滋养细胞肿瘤（ETT）葡萄胎清宫后GTN的诊断标准S连续三周或三周以上（即在第1、7、14、21天）测定人绒毛膜促性腺激素共4次，其值处于平台，诊断GTNS每周测定一次hCG，至少两周或两周以上（即在第1、7、14天），如hCG升高，诊断GTNShCG水平在6个月或6个月后仍然升高，诊断GTNS如果组织学诊断为绒毛膜癌则诊断为GTNX线胸片S侵蚀性葡萄胎或绒毛膜癌，很早就会发生转移，尤其以肺部最常见S肺转移最初的X线征象表现为肺纹理增粗，后发展为片状或小结节阴影，典型表现为棉球状或团块状阴影，转移灶以右侧肺及中下部较为多见CT或MRIS若X线胸片未发现转移灶者，一般建议行肺部CT检查S若影像学检查提示肺部转移灶≥3cm或有多发转移，则建议进一步行脑、肝等部位CT或MRI检查SCT肺、脑和肝/MRI脑和盆腔病灶肺血管病理S绒癌的诊断为临床诊断，但是如果有病理学标本的话，病理诊断仍然是金标准S肉眼或镜下找到绒毛结构或葡萄胎组织者为侵蚀性葡萄胎S肉眼或镜下只见大片散在的滋养细胞，而不见绒毛或葡萄胎结构，才可诊断为绒毛膜癌滋养细胞肿瘤解剖学分期（FIGO2000年）Ⅰ期病变局限于子宫Ⅱ期病变扩散，但仍局限于生殖器官（附件、阴道、阔韧带）Ⅲ期病变转移至肺，有或无生殖系统病变Ⅳ期所有其他转移FIGO/WHO预后评分系统（2000年）评分0124年龄（岁）40≥40--前次妊娠葡萄胎流产足月产-距前次妊娠时间（月）44-77-1212治疗前血hCG（U/L）≤103103-104104-105105最大肿瘤直径（cm）-3-5≥5-转移部位肺脾、肾胃肠道肝、脑转移病灶数目-1-45-88先前失败化疗--单药≥两种诊断S为了分期和指定预后评分，先用罗马数字I、II、III和IV对患者的诊断进行分期，然后用阿拉伯数字表示所有实际危险因素的记分总数，用冒号将二者隔开，例如侵葡II期：4分，绒癌IV期：9分预后评分低危S≤6分的ⅠⅡⅢ期高危S≥7分ⅠⅡⅢ期和Ⅳ期分期中存在的问题1SI期的界定SII期的界定宫旁转移的分期SCT的价值：常规胸部CT检查仍存有争议,因为微小转移可以高达40%,而且CT代替胸片并不改善结局；如果CR不明确或病灶大于2cm则行CT分期中存在的问题2SII期：阴道转移需要特别标明，在分期系统属于II期，评分中没有分数，但是阴道转移者处理比较棘手，预后不好，因此要单独标明SIII期：由于肺转移多见，因此这一期别常见，但对预后没有很好的分界SIV期误诊为III期评分系统中存在的问题S年龄S末次妊娠（成因性妊娠）S妊娠终止至化疗开始的间隔SHCGS肿瘤最大直径S转移部位S转移瘤数目S既往化疗失败史S化疗细胞生殖周期SG1期：DNA合成前期有丝分裂后期SS期：DNA合成期（5-Fu、MTX）SG2期：DNA合成后期有丝分裂前期SM期：有丝分裂期（VCR）甲氨蝶呤MTXSMTX于1949年合成，属叶酸抗代谢物质，是一种细胞周期特异性药物S是二氢叶酸还原酶抑制剂，叶酸不能转化为四氢叶酸，进而不能合成嘌呤和嘧啶核苷酸，因而使DNA和RNA的合成受到影响，肿瘤细胞不能增值S副作用比较大，消化道反应、骨髓抑制、肝肾功能、脱发S大剂量应用可使用四氢叶酸或亚叶酸钙解救放线菌素-DSAct-D于1954年自放线菌素中提取，是一种细胞周期特异性的抗生素类抗肿瘤药S其作用机制尚不十分明了，主要在于干扰RNA和蛋白质的合成S主要副作用为造血功能障碍，尤其对血小板影响明显；脱发更生霉素KSMS上海中国科学院药物研究所于1957年从广西土壤中分离到的放线菌1779号菌株所产生的物质，于1964年用于治疗绒癌S更生霉素S放线菌素D/放线菌素K氟尿嘧啶5-FuS5-Fu是嘧啶类抗代谢物质，于1957年合成S通过抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，影响DNA的生物合成，导致细胞损伤和死亡S主要作用于S期，对其他各期亦具有一定作用S主要副作用为骨髓抑制和消化道反应如恶心、呕吐以及口腔溃疡等氟尿脱氧核苷FUDRSFUDR是根据5-Fu在体内先转变为氟尿嘧啶脱氧核苷单磷酸酯（FUdRMP）再起作用的原理而制成的S提高了血液中药物浓度，增加药物疗效，减少化疗药物的用量及毒副作用长春新碱VCRS由长春花中提取（美、加科学家），细胞周期M期特异性药物S使大量瘤细胞停止于分裂中期，为肿瘤细胞同步化提供了条件，对G1期细胞有选择性杀灭作用S主要副作用神经系统、胃肠道反应、骨髓抑制依托泊苷VP-16S民间用鬼臼驱虫、催吐、导泻，有效成分是鬼臼毒，瑞士科学家发现VP-16有抗肿瘤作用S抑制Topo-Ⅱ的活性，阻止断裂的DNA链的再连接，造成DNA双链断裂S细胞周期特异性药物，阻止细胞周期于G2期S副反应是骨髓抑制、胃肠道反应、过敏反应环磷酰胺CTXS属于烷化剂，细胞周期非特异性药物SCTX的烷化基团能与细胞的重要生物学成分发生烷化作用，使这些成分不能在细胞代谢中起作用，影响细胞的分裂，并引起细胞死亡S主要副作用是出血性膀胱炎、骨髓抑制博来霉素BLMS抗肿瘤抗生素，细胞周期非特异性药物S与铁络合成复合物，活化复合物产生游离基，切断DNA链，抑制DNA的合成S主要化疗副反应肺部毒性（肺纤维化）、皮肤黏膜反应、发热等顺铂DDPS细胞周期非特异性药物S重金属铂的络合物，引起DNA链间或链内交联，抑制DNA的复制和转录，导致DNA断裂和错码，抑制细胞有丝分裂S主要化疗副反应肾功能损害（肾小管损伤）、骨髓抑制紫杉醇TaxolS最初有短叶红豆杉的树皮中获得S作用靶点是微管，微管功能受破坏，影响纺锤体功能，抑制肿瘤细胞的有丝分裂，使细胞周期停止于G2及M期S主要化疗反应骨髓抑制（粒细胞减少）、过敏反应、心脏毒性及神经毒性推荐常用单药化疗药物及用法药物剂量、给药途径及疗程日数疗程间隔MTX0.4mg/（kg·d）肌注，连续5日2周WeeklyMTX50mg/m2，肌注MTX+CF1mg/（kg·d）肌注，第1、3、5、7日0.1mg/（kg·d）肌注，第2、4、6、8日2周Act-D/KSM10~12ug/（kg·d）静滴，连续5日2周1.25mg/m2，最大剂量2mg2周5-FU/FUDR28~30mg/（kg·d）静滴，连续8~10日2周单药化疗S适用于FIGO评分3分及以下者S总有效率70%(MTX60-90%&Act-D70-90%)S各单药方案效果无显著性差异（更倾向于Act-D）单药各自的利弊S5-Fu/FUDR：用药时间长；总疗程时间长；副作用大SMTX：需解救；用药时间长；总疗程时间长SAct-D：目前协和单药只用Act-D单次给药低危GTN选用联合化疗存在以下情况者，直接应用联合化疗：①治疗前β-hCG＞105IU/L②临床病理诊断为绒毛膜癌③年龄＞40岁④FIGO评分＞4分联合化疗方案及用法方案FAVVCR+FUDR+KSM双枪FAEVVCR+FUDR+KSM+VP-16三枪EMA/COMTX+MTX+KSM+VP-16KSM+VP-16+CVFVCR+CTXEMA/EPMTX+MTX+KSM+VP-16CVFVP-16+DDPAEKSM+VP-16MAMTX+KSMFMEVVCR+FUDR+MTX+VP-16新三枪双枪方案FAVS6天为一疗程，间隔17-21天SVCR+5-FU/DFUR+KSMS用药顺序：VCR-KSM-5-FU/DFURSVCR必须用NS30mlivS化疗D1、D2、D4测体重，重新评估化疗剂量，最后两天一般减量S适用对象：FIGO评分4-6分，有效率80%-90%三枪方案FAEVS5天为一疗程，间隔17-21天SVCR+VP-16+KSM+5-FU/DFURS用药顺序：VCR-KSM-VP-16-5-FU/DFURS化疗D1、D3测体重，重新评估化疗剂量，最后两天一般减量SVP-16必须用NS溶药S适用对象：FIGO评分高危者，有效率80%EMA/COSEMA方案：D1（Act-D、VP-16、MTXiv+ivgtt）、D2（Act-D、VP-16、CF）+CO方案：D8（VCR、CTX）SD15重复下一疗程S适用对象：与FAEV方案的目标患者一样，对其中一种方案耐药者，可以换为另一种方案，两种方案有效率相当EMA/EPSEMA方案：D1同EMA/CO方案D1，D2只用CVF；+EP方案：D8；D15重复下一疗程SEP：VP16+DDPSDDP需水化S适用对象：对EMA/CO或FAEV耐药的患者，有效率70%S一般根据FIGO预后评分选择S一般病情越严重，用的药物要越强S1-3分用单药S4-6分用双枪S7分及以上用三枪或者EMA/COSEMA/EP为二线方案STE/TP为三线方案疗效评估S在每一疗程化疗结束后，应每周一次测定血清hCG，并结合妇科检查和影像学检查S在每疗程化疗结束至18日内，血hCG下降至少1个对数称为有效毒副反应S