纤溶系统

共同途径钢琴1初始阶段(外源性凝血途径)效应放大阶段(内源性凝血途径)FⅩFⅩaFⅨ凝血酶原（微量）凝血酶（微量）FⅩⅢaCa++FⅨa↓FⅪ→FⅪaFⅫaHMWKFⅨ→FⅨa↓↓凝血酶原→凝血酶↓FⅩⅢaCa++PTAPTTTT纤维蛋白原↓可溶性Fibrin聚合物↓Ca++Ⅶa纤维蛋白原↓可溶性Fibrin聚合物纤维蛋白溶解（纤溶）Fibrinolysis纤维蛋白原降解Fibrinogenolysis纤维蛋白降解Fbinolysis一次纤溶Primaryfibrinolysis二次纤溶SecondaryfibrinolysisFDPFDPFDP，Ddimer异常见于以下疾病，病态１）DIC２）血栓性疾病３）感染症败血症４）恶性肿瘤癌症白血病５）产科疾病胎盘早期剥离６）肝脏疾病肝硬化，重症肝炎７）组织损伤术后，广范围外伤８）血管病变心脏病，大动脉瘤９）进行纤溶疗法过程中Ddimer的临床意义１）DIC２）血栓性疾病血液中的Ddimer高值表明体内有纤维蛋白血栓的存在，并有二次纤溶亢进，对掌握DIC，血栓性疾病的病情及观测溶栓治疗的治疗效果有意义。与ＦＤＰ测定意义的不同点ＦＤＰ高值，Ddimer正常时，有以下可能性・一次纤溶亢进（高纤溶酶血症）・先天性异常纤维蛋白原血症ＦＤＰ高值，Ddimer高值时，有以下可能性・ＤＩＣ・ＤＩＣ前期D-Dimer水平增高持续性水平上升急性水平升高1.动脉瘤和血管畸形1.DIC2.门腔静脉分流术2.静脉血栓和肺栓塞3.播散性恶性肿瘤3.动脉血栓和栓塞4.大的血肿4.大动脉切开5.肝病引起的血小板减少症6.妊娠综合症D-dimers作为排除静脉血栓栓塞的诊断方案D-二聚体定量分析有两个主要方案共同诊断静脉血栓栓塞:第一方案:D-dimers作为独立诊断实验第二方案:D-dimers与临床预评估结合应用PE/DVT等排除诊断的D-dimer临界值欧美日本主要厂家ROCHE三菱SYSMEX积水医疗PENPE临界值约0.5ug/ml1.0-1.5ug/ml血栓症PPV临界值约2.0ug/ml约4.0ug/mlNPE(阴性预测值）PPV(阳性预测值）三重大学大学院纤溶系统血液凝固过程中形成的纤维蛋白，被分解液化的过程，叫纤维蛋白溶解（简称纤溶）。参与纤溶过程的一系列化学物质组成的系统称为纤溶系统。纤溶是体内重要的抗凝血过程。它和血凝过程一样，也是机体的一种保护性生理反应。对体内血液经常保持液体状态与管道畅通起着重要的作用。纤溶系统包括：纤维蛋白溶解酶（简称纤溶酶）、纤溶酶的激活物与挣制物3个组成部分。纤维蛋白溶解（简称纤溶）的基本过程可分为两个阶段：纤溶酶原的激活与纤维蛋白的降解。纤溶系统组成及特点纤溶系统组成及特性暂总结五点：（1）组织型纤溶酶原激活物（t-PA）：t-PA是一种丝氨酸蛋白酶，由血管内皮细胞合成。t-PA激活纤溶酶原，此过程主要在纤维蛋白上进行。（2）尿激酶型纤溶酶原激活物（U-PA）：u-PA由肾小管上皮细胞和血管内皮细胞产生。U-PA可以直接激活纤溶酶原而不需要纤维蛋白作为辅因子。（3）纤溶酶原（PLG）：PLG由肝脏合成，当血液凝固时，PLG大量吸附在纤维蛋白网上，在t-PA或u-PA的作用下，被激活为纤溶酶，促使纤维蛋白溶解。（4）纤溶酶（PL）：PL是一种丝氨酸蛋白酶，作用如下：降解纤维蛋白和纤维蛋白原；水解多种凝血因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅶ、Ⅺ、Ⅱ等；使纤溶酶原转变为纤溶酶；水解补体等。（5）纤溶抑制物：包括纤溶酶原激活抑制剂（PAI）和α2抗纤溶酶（α2-AP）。PAI能特异性与t-PA以1：1比例结合，从而使其失活，同时激活PLG.主要有PAI-1和PAI-2两种形式。α2-AP由肝脏合成，作用机制：与PL以1：1比例结合形成复合物，抑制PL活性；FⅩⅢ使α2-AP以共价键与纤维蛋白结合，减弱了纤维蛋白对PL作用的敏感性纤溶亢进一。原发性纤溶亢进：是由于纤溶酶原激活剂(t-PA、u-PA)增多导致纤溶酶活性增强，后者降解血浆中纤维蛋白原和多种凝血因子，使它们的血浆水平和活性下降。临床表现常见于t-PA、u-PA增多的疾病。原发性纤溶亢进症时，纤维蛋白原在没有大量转化成纤维蛋白之前即被降解，D-二聚体为阴性或不升高;原发性纤溶亢进症时，纤维蛋白原在没有大量转化成纤维蛋白之前即被降解，D-二聚体为阴性或不升高；继发性纤溶亢进症，如血栓性疾病、DIC等，由于疾病前期凝血机制增强，纤维蛋白大量生成，继而引起纤溶亢进，因此D—二聚体阳性或显著升高。血浆D-二聚体这是纤维蛋白降解后的特异性产物，测定血浆D-二聚体可以判断纤维蛋白是否已经生成，从而为鉴别原发性和继发性纤溶亢进症提供重要依据。定性试验：阴性定量试验：400μg/L。纤溶的激活物（纤溶酶原和纤维蛋白溶解酶即纤溶酶）和抑制物以及纤溶的一系列酶促反应，总称为纤溶系统。血浆中抑制纤维蛋白溶解的物质统称为纤溶抑制物。它们存在于血浆、组织及各种体液中。根据其作用可分为两类：一类是抑制纤溶酶原激活，称为抗活化素；另一类是抑制纤溶酶的作用，称为抗纤溶酶。目前，临床上已广泛应用的止血药，如凝血酸、止血芳酸和6-氨基己酸等，就是抑制纤溶酶生成及其作用的药物。在正常情况下，血液中的抗纤溶酶的含量高于纤溶酶的含量，因而纤溶酶的作用不易发挥。但在血管受损发生血凝块或血栓后，由于纤维蛋白能吸附纤溶酶原和激活物而不吸附抑制物，因而纤溶酶大量形成和发挥作用，使血凝块或血栓发生溶解液化。（1）组织型纤溶酶原激活物（t-PA）：t-PA是一种丝氨酸蛋白酶，由血管内皮细胞合成。t-PA激活纤溶酶原，此过程主要在纤维蛋白上进行。（2）尿激酶型纤溶酶原激活物（U-PA）：u-PA由肾小管上皮细胞和血管内皮细胞产生。U-PA可以直接激活纤溶酶原而不需要纤维蛋白作为辅因子。（3）纤溶酶原（PLG）：PLG由肝脏合成，当血液凝固时，PLG大量吸附在纤维蛋白网上，在t-PA或u-PA的作用下，被激活为纤溶酶，促使纤维蛋白溶解。纤溶酶原是一个单链的β-球蛋白，分子量约为80000～90000。它在肝、骨髓、嗜酸粒细胞和肾中合成，然后进入血液中。成年人含量为10～20mg/100ml血浆。它在血流中的半衰期为2～2.5天。很容易被它的作用底物-纤维蛋白所吸附。二、纤溶系统组成及特性（4）纤溶酶（PL）：PL是一种丝氨酸蛋白酶，作用如下：降解纤维蛋白和纤维蛋白原；水解多种凝血因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅶ、Ⅺ、Ⅱ等；使纤溶酶原转变为纤溶酶；水解补体等医学|教育网搜集整理。（5）纤溶抑制物：包括纤溶酶原激活抑制剂（PAI）和α2抗纤溶酶（α2-AP）。PAI能特异性与t-PA以1:1比例结合，从而使其失活，同时激活PLG.主要有PAI-1和PAI-2两种形式。α2-AP由肝脏合成，作用机制：与PL以1:1比例结合形成复合物，抑制PL活性；FⅩⅢ使α2-AP以共价键与纤维蛋白结合，减弱了纤维蛋白对PL作用的敏感性。（6）纤维蛋白原（Fg）：是参加止血、血栓形成的主要物质，纤维蛋白凝块又是血栓的主体。由于其分子量比较大，且易在血液中形成网状结构，所以又与血浆粘度有密切关系。正常值为2-4g/L。Fg增高时血液粘度增大，产生血栓的可能性也加大，在动脉壁受损和动脉粥样硬化(AS)时，Fg可在其表在上沉积。Fg是血栓性疾病独立的危险因素。三、纤维蛋白溶解机制（1）纤溶酶原激活途径：PLG可通过三条途径被激活为PL，分别为内激活途径、外激活途径和外源激活途径。（2）纤维蛋白（原）降解机制：PL不仅降解纤维蛋白，而且可以降解纤维蛋白原。PL降解纤维蛋白原产生X片段、Y片段及D、E片段。降解纤维蛋白则产生x‘、Y’、D-D、E‘片段。上述所有的片段统称为纤维蛋白降解产物（FDP）。纤维蛋白溶解的基本过程可分为两个阶段：纤溶酶原的激活与纤维蛋白的降解。1.纤溶酶原的激活正常情况下，血浆中纤溶酶原无活性。只有在激活物的作用下，它才能转变成具有催化活性的纤溶酶。纤溶酶原的激活物存在于血液、各种组织和组织液中，也可由微生物产生。主要有三类：(1)血管激活物血管激活物在小血管的内皮细胞中合成后，释放入血。如血管内出现血凝块，它可使血管内皮细胞释放大量这种激活物，并被吸附于血纤凝块上面。肌肉运动，静脉阻塞，儿茶酚胺与组织胺等也可使血管内皮细胞合成与释放这种激活物增加。四、纤溶过程(2)组织激活物组织激活物存在于很多种组织细胞中，以子宫、甲状腺和淋巴结等组织中含量最高，肺和卵巢次之。正常时，组织激活物存在于细胞内，当组织受损时释放入血，促使纤溶酶原变为纤溶酶。如临床病人，如实施某些器官手术后，常易发生渗血现象。又如妇女的月经血也不凝固，都与这些组织内，含有丰富的组织激活物有关。(3)尿激活物尿液中含有纤溶酶原激活物，称尿激酶。它是肾脏及泌尿道上皮细胞释放的。此外，在胆汁、唾液、乳汁、脑脊液、羊水、腹水、关节腔液中，均含有激活物原或激活物。这些激活物都具有防止纤维蛋白栓塞，保持管腔通畅的生理作用。某些细菌也含有激活纤溶酶原的物质。如链球菌中含有链激酶，葡萄球菌中含有葡激酶，故机体感染这些细菌后，均可激活纤溶酶原成为纤溶酶。2.纤维蛋白的降解纤溶酶是血浆中活性最强的蛋白酶，但其特异性较差。它可以水解肽链上各个赖氨酸-精氨酸相连接的部位，从而逐步将整个纤维蛋白或纤维蛋白原的分子，分割成很多可溶性的小肽（蛋白质碎片），这些小肽统称为纤维蛋白降解产物。此降解产物一般不再凝固。血管内出现血栓时，纤溶作用主要局限于血栓发生处，而不扩展到周围血液。这可能是由于血浆中有大量抗纤溶物质（即抑制物）和血栓中的纤维蛋白分子可吸附或结合大量纤溶酶激活物所致。五、抗纤溶药物6-氨基己酸(epsilonaminocaproicacid，EACA)1953年合成，1964年用于心脏手术，半衰期较短。EACA通过可逆地结合纤溶酶原上的赖氨酸结合位点，阻断纤溶酶原与纤维蛋白上的赖氨酸结合，抑制纤溶酶原转变为纤溶酶，大剂量时可直接抑制纤溶酶，从而减少CPB后出血和输血量。在不同研究中，EACA有不同的剂量应用方案，一般而言，推荐的成人标准剂量方案是150mg/kg作为静脉注射负荷量，继之以15mg／(kg·h)术中维持输入。多数文献认为在CPB前预防性使用EACA能够有效抑制CPB期间纤溶系统的激活，使术后出血减少，并减少术后输血量。进一步研究表明EACA对减少心瓣膜置换术患者术后出血的有效性虽不及抑肽酶，但并不增加术后输血量。在对进行初次CABG患者的研究中则发现，与使用安慰剂相比，EACA不仅可以减少术后出血以及输血量，且无过敏反应，不增加中风、认知功能障碍、肾功能不全、心肌梗塞、血栓形成和桥闭塞等并发症的发生率。而与使用抑肽酶相比，EACA在抑制纤溶系统激活及减少术后出血方面并无明显差异。在OPCABG的相关研究中则发现EACA虽可抑制术后纤溶亢进，但并不能减少术后出血量。总之，多数研究认为在减少术后出血和输血方面，EACA有与抑肽酶相似或稍弱的效能，临床结果并无明显统计学差异。氨甲环酸(TranexamicAcid，AMCA)AMCA是临床广泛应用的一种赖氨酸同类物抗纤溶药，作用强度是EACA的5～10倍。1964年合成，1988年首次用于CPB心脏手术。AMCA除了能可逆地结合纤溶酶原上的赖氨酸结合位点抑制纤溶酶原转变为纤溶酶外，也能通过阻止纤溶酶诱发的血小板激活而减少出血。AMCA的应用剂量从10～20g不等，随剂量增加并不能进一步减少术后出血量。目前普遍认为，CPB前预防性应用AMCA能有效减少心脏手术患者围术期出血和异体血的需要量，减少术后并发症和改善预后。但是对于是否可以减少因出血而致的再次手术发生率，各研究结果不一。AMCA的给药时间与CPB开始的关系会影响其作用。在对CABG患者的随机双盲研究中，采用相同剂量AMCA在CPB前给予或CPB后给予，并与安慰剂对比，结果发现在CPB后给予AMCA并不能显著减少术后出血量和异体输血需要量，临床作用有限。Mangano等的一项关于心脏手术抗纤溶药物效果比较研究显