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儿科常见病毒及抗病毒药物张海礁2013.2.20主要内容•抗病毒药物分类•常用抗病毒药物•儿科常见病毒的特点及防治呼吸道病毒肠道病毒疱疹病毒病毒感染过程•吸附、侵入易感细胞•脱壳，遗传物质的释放•合成核酸多聚酶•合成核酸和蛋白及翻译后修饰•各部分装配•释放病毒抗病毒药物分类•按抗病毒谱分类广谱抗病毒药物抗反转录酶病毒药物抗巨细胞病毒药物抗疱疹病毒药物抗流感及呼吸道病毒药物抗肝炎病毒及HIV药物抗病毒药物分类•按作用机制分类反转录酶抑制剂（核苷类和非核苷类）蛋白酶抑制剂细胞进入抑制剂免疫调节剂M2抑制剂神经氨酸酶抑制剂抗流感病毒药物抗HIV药物儿科常用抗病毒药物药物分类临床应用阿昔洛韦、伐昔洛韦抗DNA病毒药物(单纯）HSV1,2、（带状）VZV更昔洛韦抗DNA病毒药物(巨）CMV、(单纯）HSV金刚烷胺、金刚乙胺M2蛋白抑制剂甲型流感（H1N1)奥司他韦神经氨酸酶抑制剂甲、乙型流感磷甲酸抗DNA病毒药物HSV、VZV、EBV、CMV阿糖腺苷抗DNA病毒药物(单纯）HSV1,2、（带状）VZV利巴韦林抗DNA和RNA病毒药物广谱：呼吸道合胞病毒性肺炎与支气管炎、皮肤疱疹病毒感染对呼吸道合胞病毒、流感病毒、单纯疱疹病毒有抑制作用。对流感、腺病毒肺炎、甲型肝炎、疱疹、麻疹等有防治作用，但临床评价不一。流行性出血热有效。流感病毒(InfV)•是小儿下呼吸道感染很重要的病原微生物，属单链RNA病毒的正黏病毒科，已知有甲(A)型、乙(B)型、丙(C)型3个型•与抗流感病毒药物关系最密切的是流感病毒内层基质蛋白M,以及外层脂质包膜表面的2个糖蛋白：血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)。流感病毒的结构1.核心:分节段的（-）SSRNA核蛋白（NP）2.基质蛋白(M蛋白)：甲型流感特有具型特异性，作为分型依据3、包膜：血凝素（HA）神经氨酸酶（NA）易变异，作为分亚型依据流感病毒(InfV)•有两大类有效的抗流感病毒药物:•针对甲型流感病毒的M阻滞剂金刚烷胺(amantadine)和金刚乙胺(rmiantadine);•对甲型和乙型流感病毒均有效的神经氨酸酶抑制剂奥司他韦(oseltamivir)和扎那米韦(zanamivir)。这两种药物必须在发病36~48h内使用才能产生良好疗效,也就是应该在病毒复制的起始阶段及早使用。流感的防治•药物治疗盐酸金刚烷氨、干扰素滴鼻、板兰根、大青叶•接种疫苗流感病毒灭活疫苗病毒表面抗原疫苗减毒活疫苗M2蛋白抑制剂•M2蛋白是甲型流感病毒特有的基质蛋白•M2蛋白作用是在甲型流感病毒复制阶段,让H+经M2通道进入病毒体内,使pH下降，促使M基质蛋白与病毒的核糖核蛋白，启动复制过程•阻断M2蛋白，阻止病毒脱壳及其RNA的释放，干扰病毒进入细胞，使病毒早期复制被中断抗流感病毒药物•M2蛋白抑制剂（金刚烷胺、金刚乙胺）对乙型流感无效•金刚乙胺抗甲型流感病毒作用比金刚烷胺强4~10倍。成人治疗剂量:金刚烷胺每次200mg,金刚乙胺每次100mg,一日2次口服;大于1岁儿童使用金刚烷胺的治疗剂量为一日5mg/kg,最大日剂量不超过150mg,分2次给予,而金刚乙胺用于1岁以下儿童尚无足够资料和经验。•主要不良反应是刺激儿茶酚胺（肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺）释放,引起中枢神经症状,如焦虑或抑郁、失眠、易激动、共济失调神经氨酸酶（NA）抑制剂•抑制病毒神经氨酸酶，阻止新形成的病毒颗粒从被感染的细胞释放，阻止病毒在宿主细胞之间扩散。•奥司他韦口服后在肝酯酶作用下转化成活性代谢物奥司他韦羧酸盐,选择性集聚在上、下呼吸道以抑制流感病毒神经氨酸酶（NA）抑制剂--奥司他韦•奥司他韦治疗剂量,成人为一日2次,每次75mg,连服5d;儿童为一日2次,每次2mg/kg,连服5日。•美国FDA已批准奥司他韦用于预防流感。流感密切接触者的使用剂量,成人为一日1次,75mg,连服7d;儿童为一日1次,2mg/kg,连服7d。•对高危人群作季节性预防,则可使用上述剂量连服6wk。利巴韦林(ribavirin)•人工合成的核苷类抗病毒药物,是目前认为可选用的抗呼吸道合胞病毒(RSV)感染的药物。•治疗RSV感染的有效给药途径是雾化吸入,以20mg/ml浓度作氧驱动喷射雾化吸入,每日持续给药12~20h,疗程3~7d,可以缓解喘憋,降低病毒排泄量•美国儿科学会(AAP)1996年将“推荐使用利巴韦林”改为“建议对重症RSV感染的高危患儿考虑使用利巴韦林”•《儿童呼吸道病毒感染的病因治疗》陆敏陆权上海医药2009年第30卷第6期利巴韦林•核苷类抗病毒药物是目前临床上治疗艾滋病、疱疹、肝炎等病毒性疾病的首选药物,•其作用靶点是RNA病毒的逆转录酶或DNA病毒的DNA聚合酶•对呼吸道合胞病毒、流感病毒、腺病毒等多种病毒生长有抑制作用,进人体内对呼吸道合胞病毒也可能具免疫作用及中和抗体作用•利巴韦林适用于腺病毒性肺炎的早期治疗及呼吸•道合胞病毒引起的病毒性肺炎与支气管炎、流行性出血热和拉沙热的预防和治疗,发热早期应用本药能缩短发热期,减轻肾脏与血管损害及中毒症状静脉注射免疫球蛋白(IVIG)•RSV易感儿和患儿有一定防治作用。目前推荐使用特异性RSV-IVIG。•AAP于1996年建议该药可用于高危婴幼儿预防RSV感染。•高危婴幼儿是指有严重先天性心脏病(包括肺动脉高压)、支气管肺发育不良及其他慢性肺疾病、免疫缺陷或使用免疫抑制剂的患儿,以及37wk的早产儿和有其他严重疾患的幼儿等静脉注射免疫球蛋白(IVIG)•（预防）在RSV流行的冬、春季,一月1次静脉注射RSV-IVIG,每次剂量750mg/kg,连续3~5次,可使毛细支气管炎患者住院率减少41%。•（治疗）IVIG剂量为1.5~2.0g/kg,单次静脉滴注;•有专家推荐使用RSV-IVIG吸入疗法,每次0.05g/kg,吸20min,间歇30~60min再重复吸入1次RSV单克隆抗体•人源化RSVlgG抗体帕利珠单抗（palivizumab）•可特异性抑制RSV病毒F蛋白A抗原位点上的抗原决定簇,阻止病毒融入细胞及合胞体的形成。其抗RSV效应优于RSV-IVIG,且无血源传播性疾病的危险。•美国儿科学会(AAP)推荐对上列高危婴幼儿给予palivizumab预防治疗,剂量15mg/(kg*次),1次/月肌注,连用5个月,通常始于每年11月或12月份。更昔洛韦(ganciclovir,GCV)•即丙氧乌苷,与阿昔洛韦/无环乌苷(ACV)一样在体内经病毒胸苷激酶和细胞激酶的作用转化为活化的更昔洛韦-5-三磷酸,竞争性抑制病毒DNA聚合酶,终止DNA链的延伸。•该药仅仅是一种CMV抑制剂,尚不能彻底消灭CMV,但其在CMV感染细胞内的浓度比非感染细胞内高100倍,因此选择性作用强而不良反应相对较少,已成为儿童CMV感染的一线用药。更昔洛韦(ganciclovir,GCV)•对小儿CMV肺炎可先进行诱导治疗,即使用GCVq12h,每次5mg/kg,静滴,持续治疗2~3wk;随后剂量改为qd,每次5mg/kg,静滴,持续治疗1wk左右。•对先天性CMV感染患儿,诱导期可长达6wk,也可以一周2~3次,每次10mg/kg,连续用药2~3个月。•不良反应具有骨髓毒性,可致粒细胞、血小板减少,当外周血中性粒细胞≤0.5*109/L或血小板≤25*109/L时,必须停药。膦甲酸•人工合成的抗病毒药物,直接抑制疱疹病毒DNA聚合酶,用于替代更昔洛韦（GCV）或与GCV联用。•本品肾毒性大,且30%以上药物选择沉积于骨骼中,故应慎用于儿科患者,使用前必须仔细权衡利弊。•治疗剂量:诱导期q8h,每次60mg/kg。静滴,连续2~3wk;维持期qd,每次90~120mg/kg,静滴。聚肌胞•为高效的干扰素诱导剂•增强免疫功能•广谱抗病毒药物•治疗慢性乙型肝炎、流行性出血热、流行性乙型脑炎、病毒性角膜炎、带状疱疹、各种疣类和呼吸道感染干扰素（IFN）•IFN-α、IFN-β和IFN-γ分别由白细胞、成纤维细胞和T细胞产生。•其中IFN-α、IFN-β主要与抗病毒作用有关,即通过与细胞表面的受体结合,激活细胞内抗病毒基因并诱导多种效应蛋白质分子的合成,抑制病毒mRNA信息传递,激活内源性内切酶降解病毒RNA,发挥抗病毒作用。•还能调节机体细胞和体液免疫功能,如抗体生成、增强杀伤性T淋巴细胞和NK细胞的活性,使其抗病毒作用干扰素(interferon,IFN)•每次10万~100万U,qd,mi,共5~7d。•不良反应以发热最多见,伴有寒战、肌痛、头痛、关节痛等流感样症状,应用数次后发热症状逐渐减轻.很少需要停药。呼吸道合胞体病毒（RSV)•呼吸道合胞体病毒（RSV)是有包膜的单股RNA病毒,属RNA病毒的副黏病毒•是儿童尤其是婴幼儿下呼吸道感染的主要病原,可引起毛细支气管炎和肺炎等。•针对RSV的主要药物有利巴韦林等腮腺炎病毒•是流行性腮腺炎的病原体•有包膜，单链RNA•只有一个血清型，抗原性稳定。•免疫力牢固•预防以隔离患者为主。可用减毒活疫苗麻疹病毒•麻疹病毒呈球状，内核为单链RNA，螺旋对称，有包膜，其上含血凝素。•麻疹是小儿常见的传染病，传染性强，发病率高，并易与支气管性肺炎或脑膜炎并发，患并发症者病死率高。•麻疹病毒主要通过咳嗽、喷嚏等飞沫经呼吸道侵入人体。恢复后一般有终身的免疫力。麻疹的预防•接种麻疹减毒活疫苗•我国接种年龄为8个月，发达国家一般为15个月•7岁时再次免疫•孕妇不宜接种疫苗•紧急被动免疫用丙种球蛋白或胎盘球蛋白麻疹的免疫•自然感染后可获持久免疫力•母亲抗体可保护胎儿•接种风疹减毒活疫苗,保护期约10年，为避免胎儿畸形，妊娠前应该接种麻疹的治疗•扑热息痛及水疗法控制高热•保持室内湿度•及时补液•注意饮食营养•儿童应补充维生素A•注意并发症风疹病毒—生物学特点及致病性•单正链RNA，有包膜•只有一个血清型•儿童是主要易感者•呼吸道传播•局部淋巴节增殖后经病毒血症散播全身•可垂直传播导致胎儿先天性感染流感病毒(InfV)•是小儿下呼吸道感染很重要的病原微生物，属单链RNA病毒的正黏病毒科，已知有甲(A)型、乙(B)型、丙(C)型3个型•与抗流感病毒药物关系最密切的是流感病毒内层基质蛋白M,以及外层脂质包膜表面的2个糖蛋白：血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)。副流感病毒（pifV）•副流感病毒是带有包膜的单股RNA病毒。副黏液病毒属(Paramyxovirus)•副流感病毒感染仅侵犯呼吸道的表层组织,在上皮细胞中增殖,所致的免疫反应不牢固,易再次感染,成人中通常引起轻型呼吸道感染,而5岁儿童发病率高、病情重,表现为急性阻塞性喉-支气管-气管炎和肺炎。•目前对上呼吸道感染只作对症治疗,利巴韦林体外试验对pifV有效,可以试用腺病毒(AdV)•无包膜,是核内复制的双股DNA病毒•是我国儿童呼吸道感染的又一常见病毒,可引起咽结膜热、肺炎、脑炎、肠炎等,其中腺病毒肺炎是婴幼儿肺炎的严重类型腺病毒(AdV)—治疗•抗腺病毒的治疗可选用利巴韦林、α干扰素、人血丙种球蛋白和聚肌胞等•利巴韦林可能干扰腺病毒DNA合成,阻止其复制,剂量为一日10~15mg/kg,口服或静滴,疗程10~14d。•α干扰素本身并无抗腺病毒作用,但可干扰并间接抑制腺病毒复制,剂量为1次100万U,一日1次,肌肉注射,连用3~5日。•聚肌胞需根据不同年龄选择剂量:≤3个月者为每次0.075~0.1mg;3~6个月者为每次0.1~0.3mg;6个月~3岁者为每次0.2~0.6mg;3~8岁者为每次0.25~0.8mg;≥9岁者为每次0.5~1.5mg,隔日1次,肌肉注射。•对于重症患者则可考虑用人血丙种球蛋白400mg/(kg*d),连用3~5d。肠道病毒(enterovirus)•微小核糖核酸病毒科(picornaviriclae)的肠道病毒属,无包膜,耐乙醚,直径为20~30nm的RNA病毒•包括脊髓灰质炎病毒(3个型)、柯萨奇病毒(A组24个型、B组6个型)与埃可病毒(34个型),肠道病毒--共同