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抗血小板药物研究进展北京大学人民医院李玉珍血栓形成定义循环血液中的有形成分在心脏或血管内形成异常血凝块的过程，生成的血凝块即血栓。血栓局部脱落流至前方血管内堵塞部分或全部管腔，导致血栓栓塞。血栓组成成分：血细胞纤维蛋白动脉血栓高流速下形成，主要由血小板聚合物、微纤维包裹组成，也称为白色血栓。静脉血栓血流淤滞区形成，由散在或夹杂的纤维蛋白和大量的红细胞组成，血小板含量相对较少，也称为红色血栓。血小板功能：①参与止血和血栓形成②维护血管壁完整性数量：（15~35）×104个/uL存活时间：7～14天血小板血小板的粘附、聚集和释放止血和血栓形成血管血管收缩凝血因子凝血因子活化，凝血酶原成为凝血酶、纤维蛋白原成为纤维蛋白三个步骤血栓形成机制血管壁损伤动脉粥样硬化、外伤、细菌病毒感染、内毒素及免疫复合物血小板激活II型高脂血症、心绞痛、心肌梗死、脑梗死、糖尿病、微血管病变、血小板黏附性聚集性释放功能增加血流粘度增加血浆纤维蛋白原、球蛋白、血脂、红细胞压积、红细胞变形性聚集性改变；血管局部狭窄，分叉动脉瘤、静脉曲张高凝状态恶性肿瘤、溶血性贫血、糖尿病、肝病、DIC、妊娠HP、口服避孕药、血管内皮损伤激活内源性凝血途径、组织因子进入血循环直接激活外源性凝血途径血小板结构外周区：合酸性粘多糖、糖蛋白，可特异吸附血浆蛋白，与粘附、聚集有关溶胶凝胶区：相当于胞浆，含微丝、微管细胞器区：包括多种颗粒，与分泌、释放有关致密颗粒（含ADP、ATP、5-HT、CA等）α颗粒（β-TG、PF4、凝血因子I等）溶酶体（含水解酶）线粒体（ATP代谢库）小管系统：致密小管（AA代谢部位）开放小管（物质交换通道）电子显微镜下的血小板形态示意图血小板的三大生理特性1．粘附2．聚集3．释放血小板生理特性——粘附当血小板受到某些刺激时，形态改变，在体内则迅速粘附于血管内皮下组织粘附反应：膜糖蛋白（GP）与多种粘连蛋白（如vWF、凝血因子I）相互作用粘连蛋白--GPIb/IX受体--GPIIb/IIIa受体粘连蛋白介导的血小板之间的粘附反应——聚集诱导剂：ADP、Adr、TXA2、AA、Thr、Coll血小板+粘连蛋白粘连蛋白Ca2+血小板GPIIb/IIIa血小板GPIIb/IIIa血小板生理特性(二)聚集：血小板相互粘连的现象。——释放血小板释放颗粒内容物和活化中产生的代谢物：ADP、5-HT、vWF(范氏因子)、PF4（血小板因子4）、纤维蛋白原、Ca2+、蛋白水解酶等血小板生理特性ADP、Coll、AA↑cGMP——环磷酸腺苷系统AC环化酶ATPAMPcAMP5`－AMPPDEcAMP↑→↓血小板聚集AC兴奋剂、PDE抑制剂cAMP↓→↑血小板聚集AC抑制剂、PDE兴奋剂cAMP↓胞浆[Ca2+]↓PLA2、PLC激活cGMP对血小板功能的影响与cAMP相反：血小板功能调节TXA2活性：↑血小板聚集，缩血管，↓cAMPPGI2活性：↓血小板聚集，扩血管，↑cAMP——前列腺素系统（PGs）coxColl、Thr、Adr血小板膜磷脂AAPLA2、PLCAAPGG2、PGH2PGD2、PGE2、PGF2TXA2（血小板）PGI2（血管内皮）TXA2/PGI2平衡失调可引起某些疾病，特别是血栓栓塞性疾病血小板功能调节血小板和内皮细胞中PG的代谢膜磷脂花生四烯酸PGG2PGH2TXA2PGI2血小板聚集磷脂酶环加氧酶↑cAMP↓Ca2+↓cAMP↑Ca2+＋＋－－PLA2、PLC激活、血小板聚集等均需Ca2+参与Ca2+将纤维蛋白原结合到血小板膜（GPIIb/IIIa）Ca2+的许多作用通过胞内钙调素（Cal）发生Ca2++CalCa－Cal复合物，调节血小板活性——钙、钙调素系统血小板功能调节促进血小板聚集的因素1、二磷酸腺苷（ADP）2、血栓烷A2（TXA2）3、5-羟色胺（5-HT）4、组胺5、切应力的改变6、部分前列腺素（PG）7、其它因素抑制血小板聚集因素3、ADP、TXA2、5-HT抑制剂等1、cAMP（环磷酸腺苷）2、部分前列腺素（如PGI2）目前临床常用的抗血小板药物阿司匹林：环氧化酶抑制剂氯吡格雷：二磷酸腺苷（ADP）受体抑制剂沙格雷酯：5-HT受体拮抗剂西洛他唑：选择性磷酸二酯酶-Ⅲ抑制剂不同的抗血小板作用机制GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa血小板5-羟色胺肾上腺素PAF凝血酶ADPTXA2胶原纤维蛋白原氯吡格雷阿司匹林腺苷ADPAMP前列环素西洛他唑摄取沙格雷酯前列腺素制剂cAMP阿司匹林（aspirin）：环氧酶抑制剂抑制Coll、AA等引起的血小板聚集抑制cox，阻断AA代谢和PGG2、PGH2、TXA2产生使cox乙酰化，并持续5－7d血管内皮细胞cox也被抑制，但敏感性比血小板低，且36h即可恢复，故明显抑制TXA2产生而较少影响PGI2产生可↓非致死性心梗发病率，↓脑中风发生率和死亡率阿司匹林对花生四烯酸代谢的影响，抑制血栓素的产生，也抑制了前列环素的生成阿司匹林：环氧化酶抑制剂可增加脑出血的风险：一项Meta分析显示，随访2年或2年以上，危险性大概为0.6%（安慰剂组是0.4%；相对危险上升30%[1]胃肠道损伤：在长期应用的病人中发生率是大约2.5%(安慰剂组是1.4%)，与剂量及剂型无关[1]DM患者用阿司匹林治疗效果不理想[2]阿司匹林抵抗现象[3]阿司匹林的局限性1.王伊龙等.继续医学教育.2005;19(9):31-52.CelestiniA,ViloliF.VascHealthRiskManag.2007;3(1):93-8.3.AnnInternMed.2005;142:370-380噻氯匹啶（ticlopidine）、氯吡格雷（clopidogrel）：ADP受体拮抗剂不可逆地抑制ADP与血小板受体结合，抑制ADP诱导的血小板聚集和分泌抑制ADP诱导的血小板膜GPIIb/IIIa受体结合位点的暴露对Coll、AA、Adr、Thr、PAF等诱导的血小板聚集也有一定的抑制作用用于防治血栓栓塞性疾病，改善慢性血管闭塞性脉管炎氯吡格雷噻氯匹定AspirinCOXADPADPGPllb/llla(纤维蛋白原受体)5-HT胶原，凝血酶TXA2活化TXA2阿司匹林氯吡格雷：二磷酸腺苷（ADP）受体抑制剂XXX氯吡格雷对ADP受体有拮抗作用，但类似受体还包括胶原、凝血酶、5-羟色胺等受体出血风险高，血小板、粒细胞减少[1]：研究证明出血事件发生率9.27%，严重消化道出血发生率0.49%；中性粒细胞减少发生率0.1%，严重中性粒细胞减少发生率0.05%；血小板减少发生率0.26%，严重血小板减少发生率0.19%常规剂量下，该类药物对血小板聚集的最大抑制率仅70%[2]氯吡格雷抵抗现象：约4%～30%的患者[3]与他汀类药物存在相互作用[4]氯吡格雷的局限性1.HarkerLA,etal.Lancet.2004;364(9431):331-72.JeffreyI,etal.Chest.2008;133(suppl1):234s-256s3.JAmCollCardiol.2005;45(8):1157-644.LauWC,etal.Circulation.2003;107:32-37氯吡格雷噻氯匹定AspirinCOX5-HT5-HTGPllb/llla(纤维蛋白原受体)ADP胶原，凝血酶TXA2活化TXA2阿司匹林沙格雷酯：5-羟色胺（5-HT）受体抑制剂XXX初级受体还包括胶原、凝血酶、5-羟色胺等沙格雷酯的局限性副作用：可引起中性粒细胞减少和血小板减少，应定期进行血常规检查未获得美国FDA批准缺乏大规模的循证医学证据1978年日本大冢制药株式会社对一系列喹啉类衍生物进行了研究,筛选出一个具有抑制血小板聚集作用及血管扩张作用的优秀药物—西洛他唑1979年9月：在日本开始药理实验研究1981年10月：I期临床（日本）1982年11月：II期临床（日本）1984年10月：III期临床（日本）1988年4月：日本上市1991～97年：韩国、泰国、菲律宾、阿根廷上市1997年3月：中国上市1999年1月：美国上市2000年：欧洲上市2008年：获得预防脑梗死复发新适应症西洛他唑--开发经过通用名化学名分子式结构式性状：西洛他唑（cilostazol)）：6-［4-（1-环己基-1H–戊四唑-5-yl）丁氧基］-3,4-二氢-2（1H）-喹啉酮（2’）：C20H27N5O2：：白色-微黄白色结晶或结晶性粉末，无臭无味；稍溶于二甲基甲酰胺及苄醇，微溶于甲醇，几不溶于水或无水乙醇西洛他唑的理化性质ONH(CH2)4ONNNNH西洛他唑选择性升高血小板内环磷酸腺苷，降低胞内钙离子含量，使血小板对多种活化物质反应不敏感TakaoNishiandYukioKimura.JSyntheticOrganicChemistryJapan1999;57(12);1108-1115西洛他唑：选择性磷酸二酯酶-Ⅲ抑制剂西洛他唑对磷酸二酯酶（PDE）各同功酶的抑制作用Sudo,T.etal.:BiochemicalPharmacology,59,347,2000名称PDE1PDE2PDE3a脑、心肌、平滑肌细胞、肺心肌、肾上腺、脑、肝心肌、血小板、血管平滑肌＞10045.20.20主要的存在部位IC50（μM）*PDE3bPDE4PDE5脂肪组织脑、精囊、血管内皮细胞、淋巴细胞肺、血小板0.3888.04.4PDE6PDE7视网膜骨骼肌、T细胞－21.4*：抑制50%酶活性时的西洛他唑浓度西洛他唑——磷酸二酯酶-3抑制剂PDE8--11未确定西洛他唑的药理作用血小板抗血小板作用血管上皮细胞保护内皮细胞作用血管平滑肌细胞扩张血管作用抑制平滑肌增殖脂肪组织改善血脂代谢提高HDL，降低TG050100西洛他唑阿司匹林ADP(2μM)血小板聚集抑制率(%)1101001000050100胶原(2μg/ml)药物浓度(μM)血小板聚集抑制率(%)西洛他唑阿司匹林1101001000血小板聚集抑制率(%)血小板聚集抑制率(%)药物浓度(μM)肾上腺素(1μg/ml)050100西洛他唑阿司匹林1101001000花生四烯酸(200μg/ml)1101001000西洛他唑的抗血小板聚集作用西洛他唑对各种诱导剂引起的人血小板聚集都有抑制作用西洛他唑对ADP、胶原、肾上腺素、花生四烯酸引起的血小板聚集的抑制率KimuraY.,Arzeim-Forsch,DrugRes.,35(II),1144,1985[PU10585B03]药物浓度(μM)药物浓度(μM)n=4100500西洛他唑阿司匹林西洛他唑阿司匹林西洛他唑阿司匹林与阿司匹林抗聚集作用比较KimJSetal.JClinNeurosci.2004Aug;11(6):600-212名健康者Aspirin(7days)300mgQDCilostazol100mgBIDClopidogrel(7days)75mgQDWashout(3weeks)Washout(3weeks)西洛他唑的抗血小板作用——与阿司匹林、氯吡格雷的比较•阿司匹林对ADP的抑制作用最弱，•氯吡格雷对胶原的抑制作用最弱•对肾上腺素、花生四烯酸诱导的血小板聚集的抑制作用，三者没有显著性差异Effectsonplatelets抑制血小板活性标记物（P-选择素、血小板微颗粒）的表达，从而抑制血小板GP受体（连接纤维蛋白原）的活性Result抑制血小板的粘附、聚集和释放ATP5’AMPcAMPPDEIIIAAdenosineA2A1CD62P活化率(%)20100p0.001血小板CD62P为其活化的灵敏标记物，西洛他唑抑制CD62P即表明抑制血小板的活化之前之后11.5±3.45.4±3.1糖尿病患者17例培达150mg/天，4周西洛他唑的抗血小板作用——抑制P-选择素的表达NomuraS.ThrombHaemost.1998;80:388-92NomuraS.ThrombHaemost.1998;80:38