抗血小板药物的临床选择

抗血小板药物的临床选择李文静血栓形成—心脑血管事件共同发病基础血栓形成有三个主要因素：•血管壁改变（内皮细胞损伤、抗栓功能减弱）•血液成分改变（血小板活化、凝血因子激活、纤维蛋白形成）•血流改变（血流缓慢、停滞、漩涡形成）血小板黏附激活、聚集血细胞凝血瀑布激活血栓纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白交联纤维蛋白降解纤溶酶纤溶抗凝抗血小板动脉粥样硬化斑块破裂－－＋抗栓药物包括抗血小板药物、抗凝药物和纤溶剂•抗血小板是抗栓治疗的重要手段之一血小板的生理功能血小板为无核血细胞，主要功能是止血，寿命约为10天血小板表面有很多受体与激活有关，包括胶原、ADP和凝血酶受体。这些受体与相应的配体结合激活一系列的细胞内信号传导途径，引起血小板表面糖蛋白IIb/IIIa复合物的转化，使之能与纤维蛋白原结合，使血小板发生聚集。抗血小板药的作用靶点就是信号传导的各个通道和位点。抗血小板药物分类及作用机理GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa血小板5-羟色胺肾上腺素PAF凝血酶ADP（P2Y12）TXA2胶原纤维蛋白原GPIIb/IIIa拮抗剂抵克力得氯吡格雷阿司匹林腺苷ADPAMP前列环素潘生丁,西洛他唑摄取血小板活化途径与抗血小板药物抗血小板药物种类及药理作用阿司匹林：应用最广泛的血栓素抑制剂，起效迅速噻吩吡啶类药物噻氯匹定：抗血小板作用较强，但起效慢，且有白细胞降低等不良反应氯吡格雷：抗血小板效果强，起效快，部分患者应用标准剂量时无法获得满意疗效普拉格雷：抗血小板效果和速度快于氯吡格雷，但出血风险更高非噻吩吡啶类药物替格瑞洛：疗效强于氯吡格雷，但出血风险略有升高，还有其他不良反应阿昔单抗：抗血小板作用最强，但具有受体免疫原性、不可逆性和非特异性不足的特性小分子类新型血小板糖蛋白GPIIb/IIIa受体拮抗剂，包括依替巴肽，替罗非班和拉米非班蛋白酶激活受体PAR-1拮抗剂Vorapaxar：目前显示预后未改善，且明显增加出血风险磷酸二酯酶抑制剂，包括西洛他唑、双嘧达莫药理作用：阿司匹林使血小板的环氧合酶（即前列腺素合成酶）乙酰化，从而减少血栓素A2(TXA2)的生成，对TXA2诱导的血小板聚集产生不可逆的抑制作用；对ADP或肾上腺素诱导的II相聚集也有阻抑作用；多为阿司匹林肠溶片临床评价：A.最经济，应用最广泛的抗血小板制剂；B.抗血小板作用相对较弱,胃肠道副作用。血栓素A2抑制剂---阿司匹林阿司匹林肠溶片用法用量：本品有胃肠道刺激，宜在饭后用温水送服，不可空腹服用。本品为肠溶片，必须整片吞服，除了在治疗急性心肌梗死时，为了能快速发挥药效，首剂300mg嚼服，以后每天100-200mg预防心肌梗死复发、降低短暂性脑缺血发作(TIA)及其继发脑卒中的风险、降低稳定性和不稳定性心绞痛患者的发病风险建议每天的阿司匹林的剂量为100-300mg常用降低心血管危险因素者心肌梗死发作的风险预防用药：每天100mg主动脉冠状动脉静脉搭桥术(ACVB)后，开始使用阿司匹林肠溶片最佳时间为术后24小时，每天100-300mg。药代动力学:肠道吸收，迅速降解为主要代谢产物水杨酸。阿司匹林和水杨酸均和血浆蛋白结合并迅速分布于全身，水杨酸能进入乳汁和穿过胎盘。妊娠期妇女慎用，妊娠最后3个月妇女禁用所有含阿司匹林的药物。水杨酸及其代谢产物主要经肾脏排泄，剂量过高可致肾损害。不良反应常见的不良反应为胃肠道反应，如腹痛和胃肠道轻微出血，偶尔出现恶心、呕吐和腹泻。胃出血和胃溃疡以及主要在哮喘患者出现的过敏反应（呼吸困难和皮肤反应）极少见。阿司匹林肠溶片抗血小板药物预防心脑血管疾病阿司匹林阿司匹林禁忌时氯吡格雷替代阿司匹林+氯吡格雷PCI阿司匹林+缓释双嘧达莫、氯吡格雷二级预防急性期二级预防长期用药阿司匹林+氯吡格雷二级预防长期用药二级预防长期用药二级预防长期用药二级预防急性期二级预防长期用药一级预防ACSPCI脑卒中心脑血管疾病的一级预防---阿司匹林1、合并下述3项及以上危险因素者，建议服用阿司匹林75-100mg/d:男性≥50岁或女性绝经期后；高血压（血压控制到150/90mmHg）糖尿病高胆固醇血症肥胖(体质指数≥28kg/m2)早发心脑血管疾病家族史（男55岁、女65岁发病史）吸烟《阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用：专家共识（2016）》2、合并慢性肾脏病（CKD）的高血压患者建议使用阿司匹林。3、不符合上述标准的心血管低危人群或出血高风险人群不建议使用阿司匹林；30岁以下或80岁以上人群缺乏阿司匹林一级预防获益的证据，须个体化评估。4、所有患者使用阿司匹林前应权衡获益／出血风险比。5、对阿司匹林禁忌或不能耐受者，可以氯吡格雷75mg/d口服替代。心脑血管疾病的一级预防---阿司匹林《阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用：专家共识（2016）》专家共识推荐：在75岁以上人群中，从安全性考虑，不推荐阿司匹林作为冠心病的一级预防用药。《75+岁以上老年抗栓治疗专家共识（2017）》二磷酸腺苷P2Y12受体拮抗剂药理作用：(1)抑制P2Y12受体——纤维蛋白原与血小板GPIIb/IIIa受体结合——血小板聚集(2)抑制凝血酶诱导的血小板聚集(3)减少有功能的P2Y12受体的数量——对激活的AC抑制作用——CAMP——血小板聚集药物：氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛分类噻吩并吡啶噻吩并吡啶非噻吩类可逆性不可逆不可逆可逆激活药物前体，受代谢酶限制药物前体，不受代谢酶限制活性药物起效时间2-4h30min30min持续时间3-10天5-10天3-4天大手术前停药5天7天5天P2Y12受体抑制剂比较用法用量成人和老年人推荐剂量为每天75mg，与或不与食物同服。对于急性冠脉综合征的患者：非ST段抬高性急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗死）患者，负荷量氯吡格雷300mg，维持剂量75mg每日1次（合用阿司匹林75mg－325mg/日，阿司匹林的剂量不应超过100mg）。ST段抬高性急性心肌梗死：应以负荷量氯吡格雷开始，然后以75mg每日1次，合用阿司匹林，可合用或不合用溶栓剂。对于年龄超过75岁的患者，不使用氯吡格雷负荷剂量。硫酸氢氯吡格雷片药代动力学特性：口服吸收率50%85%被脂酶水解灭活15%在肝脏转化为活性代谢物，起主要催化作用是CYP3A4、CYP2C19、CYP2B6、CYP1A2也有一定作用。血浆半衰期为8小时，活性代谢物半衰期为30分钟排泄:5天后50%出现在尿中，46%通过大便氯吡格雷活性代谢物的药代动力学和抗血小板作用随CYP2C19基因型的不同而有差异肝硬化病人血药浓度明显增高，但活性代谢产物浓度和抗血小板药效与健康人相似硫酸氢氯吡格雷片不良反应出血性疾患、胃肠道系统异常注意事项PPI可影响氯吡格雷的抗血小板作用，避免使用对CYP2C19抑制作用强的PPI,如奥美拉唑和埃索美拉唑，使用抑制作用轻的PPI如泮托拉唑和雷贝拉唑。不建议使用西咪替丁联合氯吡咯雷。硫酸氢氯吡格雷片《2012抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识》普拉格雷（Prasugrel）：是较新的噻吩吡啶类药物。与氯吡格雷相比，普拉格雷转化成活性代谢产物只需一次反应，具有更强的抗血小板作用和更短的起效时间。2012年ESC-STEMI指南中，60mg负荷继以10mg/d维持剂量的普拉格雷不推荐用于75岁以上患者。欧洲和美国制订的指南中建议75岁以上高龄患者可应用5mg/d普拉格雷作为维持剂量。新型的P2Y12受体拮抗剂---普拉格雷国内未上市新型的P2Y12受体拮抗剂---替格瑞洛替格瑞洛通过血小板(P2Y12)途径和腺苷(ENT-1)途径起作用噻吩并吡啶类药物只通过血小板途径起作用CPTP(替格瑞洛)噻吩并吡啶(噻氯匹定,氯吡格雷,普拉格雷)血小板途径(P2Y12)直接作用2,324小时全身抗血小板潜能4可逆结合1前体药物2,3,5极小的全身抗血小板潜能6共价结合2腺苷途径(ENT-1)抑制ENT-1对腺苷的再摄取能够加强局部腺苷反应7–11无已知作用替格瑞洛（Ticagrelor）：是新型环戊基三唑嘧啶类口服P2Y12受体拮抗剂，无需代谢活化、起效迅速，停药后血小板功能恢复较快主要经CYP3A4代谢，原药及代谢产物通过肝代谢，经胆汁清除PLATO研究显示，接受阿司匹林治疗的ACS患者中，替格瑞洛组（180mg负荷、90mgbid口服维持）缺血事件及全因死亡率较氯吡格雷组低高龄患者合并危险因素较多，替格瑞洛获益更明显随年龄增加，相关严重出血事件的发生率无明显增加。老年肾功能不全患者使用替格瑞洛较氯吡格雷获益增加替格瑞洛专家共识推荐：ACS患者抗血小板治疗建议P2Y12受体抑制剂首选替格瑞洛（180mg负荷量，以后90mg/次，2次/d）在心动过缓事件风险较高的75岁以上患者中，如患有病态窦房结综合征、二度Ⅱ型或三度房室阻滞或心动过缓相关晕厥但未植入起搏器，以及有哮喘、慢性阻塞性肺病的患者使用替格瑞洛时需谨慎替格瑞洛《急性冠脉综合征急诊快速诊疗指南（2016年）》《75+岁以上老年抗栓治疗专家共识（2017）》血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂作用机制：阻断或妨碍血小板IIb/IIIa受体与纤维蛋白原等配体的特异性结合，有效的抑制各种血小板激活剂诱导的血小板聚集，防止血栓形成，从而达到抗血栓的目的。临床评价：血小板IIb/IIIa受体拮抗剂直接抑制血栓形成的关键和唯一通路，作用最强，最直接，最昂贵的抗血小板制剂。因其口服制剂出现较多副作用，现均为静脉给药。血小板IIb/IIIa受体拮抗剂比较阿昔单抗依替巴肽替罗非班分类单克隆抗体肽类非肽类衍生物半衰期10-15mins1.5-2.5hrs1.5-2.5hrs经肾脏排泄否是是GPIIb/IIIa选择性差较强较强受体抑制可逆性差（输注血小板）较强（停药）较强（停药）出血发生率多较少较少血小板无力症相对较多少少安全性相对较差相对较好相对较好适应症(FDA)PCIACS;PCIACS;PCI血小板IIb/IIIa受体拮抗剂---替罗非班替罗非班有两种给药途径——静脉和冠状动脉①静脉内用法：PCI患者：起始10～25μg/kg(3min内)静推，维持0.075～0.15μg/kg/min静滴36h，可适当延长；非PCI患者：起始0.4μg/kg/min静滴30min，维持0.1μg/kg/min静滴48～108h。②冠状动脉内用法：冠脉造影→给药（导丝通过病变后或球囊扩张前）→支架植入。10～25μg/kg推注，可分次推注，后0.075～0.15μg/kg/min静滴36h或适当延长。注意：肌酐清除率＜30mL/min时以上两种给药途径剂量均减半。注：该类药物原形肾排泄，肌酐清除率30ml/min时，要减半剂量使用《血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂受体拮抗剂在冠状动脉粥样硬化性心脏病治疗的中国专家共识（2016）》静脉内用法：ACS患者术前180μg/kg静推，2.0μg/kg/min维持静脉输注，直至出院或开始行冠状动脉旁路移植术(CABG)，总时程72h；ACS患者PCI术前180μg/kg静推，2.0μg/kg/min维持静脉输注，首剂静推后10min再次180μg/kg静推，静脉输注持续至出院，至少12h，最长18～24h。血小板IIb/IIIa受体拮抗剂---依替巴肽注意：肌酐清除率＜50mL/min时以180μg/kg静推，继之维持1.0μg/kg/min静脉输注。《血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂受体拮抗剂在冠状动脉粥样硬化性心脏病治疗的中国专家共识（2016）》抗血小板治疗建议Ｉ类：对于准备行心导管检查和PCI的患者，除使用阿司匹林和普通肝素外，还应当使用ＧＰIIb/IIIa受体拮抗剂。也可在开始PCI之前，使用IIb/IIIa受体拮抗剂。（证据级别：Ａ）IIａ类：对于持续性缺血，肌钙蛋白升高的患者，或不准备做有创治疗但有其他高危表现