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抗血小板治疗药物的作用机理及临床应用心内二科李国栋目录•1.概述•2.血小板与血栓形成•3.抗血小板聚集药物•4ACS非血运重建患者的抗血小板治疗概述•动脉粥样硬化血栓形成是目前世界上导致死亡的主要原因动脉粥样硬化血栓形成*是目前世界上导致死亡主要原因†128.717.812.69.165.1051015202530动脉粥样硬化血栓形成*感染和寄生虫性疾病癌症创伤肺疾病AIDS死亡率(%)*缺血性心脏病、脑血管病、感染性心脏病和高血压性心脏病;†WHO各成员国通过的世界性的定义(非洲、美洲、中东、欧洲、东南亚和西太平洋)动脉粥样硬化血栓形成明显缩短寿命AnalysisofdatafromtheFraminghamHeartStudyAMI=急性心肌梗死健康任何冠脉疾病史急性心梗病史卒中史1.Peetersetal.EurHeartJ2002;23:458–46602468101214161820Years-9.2岁-7.4岁-12岁60岁时平均预期寿命常见的血栓栓塞性疾病•心肌梗死（MI）•缺血性脑梗塞（CI）•外周血管病（PAD）•静脉血栓栓塞（VTE）动脉粥样硬化血栓形成的临床表现DrouetL.CerebrovascDis2002;13(suppl1):1–6短暂性脑缺血缺血性脑卒中ACS：UA、MI外周动脉疾病：间歇性跛行静息痛坏疽坏死•ACS中血栓形成是全身动脉粥样硬化血栓形成在心血管系统的体现。动脉粥样硬化和血栓形成是一个进行性过程正常无临床特征心绞痛TIA间歇性跛行年龄增长脂纹纤维斑块粥样硬化斑块斑块破裂/裂纹和血栓形成心肌梗死中风严重下肢缺血心血管死亡动脉粥样硬化血栓形成：ACS,卒中和PAD的病理基础不稳定心绞痛无Q波心梗Q波心梗卒中PAD共同病理生理机制：动脉粥样硬化血栓形成动脉粥样硬化血栓形成事件(心梗,卒中,心血管死亡)斑块破裂血小板激活、粘附、聚集血栓形成未阻塞的管腔血栓团块动脉粥样硬化血栓形成事件的重要临床表现通常由冠脉内部分阻塞的血小板血栓形成引起引起斑块破裂处GPIIb-IIIa介导的纤维蛋白原交联性血小板聚集GPIIb/IIIa纤维蛋白原动脉管壁血小板破裂的斑块二.血小板与血栓形成的关系血栓形成的机制血栓由纤维蛋白网和血细胞组成，因此凝血过程的激活在血栓形成中有极为重要的作用。FibrinPlateletsRBCs血栓的构成RBCs,redbloodcells.动脉血栓：血流速度快，更依赖血小板的作用，因此治疗以抗血小板为主静脉血栓：血流速度慢，对血小板作用依赖性低，因此静脉血栓以抗凝为主。附壁血栓：（心房心室中）血栓较大，比较复杂，未形成血栓时危险度低，以预防为主，治疗以抗血小板为主；已形成血栓时危险度高，治疗以抗凝为主要血栓形成的条件•血管内膜的损伤•血流状态的改变•血液性质的改变正常内皮细胞有强烈抑血栓作用内皮损伤是血栓形成的基础内皮损伤暴露出胶原与组织因子分别激活血小板和凝血系统胶原组织因子凝血酶IIa血小板激活凝血酶原IIADPTXA2凝血瀑布纤维蛋白原纤维蛋白血小板聚集凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集PollackCV,etal.TheJournalofEmergencyMedicine.2008(34)4:417-428PlateletActivationThrombusInjuryPlateletAggregationThrombinGenerationThrombinActivity血栓形成过程中血小板的激活及药物干预Adhesion1PlateletsLipidcoreCollagenGPla/llabindvonWillebrandFactor/GPlbbindActivation2ThrombinADP5HTTXA2Aggregation3FibrinogenActivatedGPllb/llla黏附激活聚集ASAUFH/LMWH、华法令、水蛭素氯吡格雷、噻氯吡啶、西洛他唑安步乐克GP2b/3a受体拮抗剂三、药物分类•（一）.抑制血小板花生四烯酸代谢药：•血栓素A2抑制剂：阿司匹林•（二）.增高血小板内环核苷酸含量的药：•磷酸二脂酶抑制剂：双密达莫（潘生丁）•（三）.特异性抑制ADP活化血小板的药：•噻氯匹啶、氯吡格雷•（四）.血小板纤维蛋白原受体（GPⅡb/Ⅲa）拮抗剂：•单克隆抗体：阿昔单抗•RGD类肽类抑制剂：tirofiban（替罗非班）不同种类抗血小板药的作用机理抑制作用促进作用PGI2（潘生丁）促进腺苷酸环化酶ATPcAMP5’AMPPDE西洛他唑Ca2+CaCa2+Ca贮藏颗粒释放ADP，5－羟色胺等膜磷脂花生四烯酸PGG2(H2)TXA2二次聚集诱导血小板聚集引起血管收缩血栓素合成酶氯吡格雷阿司匹林环氧化酶纤维蛋白原GPIIb/IIIa受体拮抗剂（一）抑制血小板花生四烯酸代谢药•1.环氧酶抑制剂：阿司匹林•2.TXA2合成酶抑制剂：苯酸咪唑•3.TXA2受体拮抗剂：利多格雷1.环氧酶抑制剂•阿司匹林（Aspirin，ASA）•[作用及机制]•（一）抑制血小板上的环氧酶，阻断TXA2生成•使该酶活性中心多肽链529位丝氨酸残基的羟基发生不可逆的乙酰化，使酶失活•抗血小板作用：5——7天•大剂量同时抑制血管内皮细胞环氧酶，抑制PGI2•（二）抑制细胞间的相互作用•1.抑制血小板与白细胞间相互作用•2.抑制血小板与完整内皮细胞间的黏附•3.通过清除自由基抑制wbc与激活的内皮细胞间的粘附•4.抑制血小板与Rbc的相互作用阿司匹林—冠心病抗血小板治疗的基石慢性稳定型心绞痛既往心肌梗死史冠状动脉搭桥术*外周血管疾病冠心病合并糖尿病患者心房颤动瓣膜置换术后ST段抬高的ACS†非ST段抬高的ACS†择期PCI†ASA长期应用*术前无需停用ASA，术后24h开始长期服用ASA†与氯吡格雷合用ASA在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用：2005中国专家共识ATC荟萃分析(n=135000)阿司匹林为冠状动脉疾病患者带来收益00.51.01.52.0不稳定心绞痛冠状动脉血运重建稳定型心绞痛总体危险比（可信区间）阿司匹林vs.对照组危险降低％P0.000146%53%33%37%有利于阿司匹林有利于对照组AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71-86增加ASA剂量不能进一步减少CVD事件发生率反而增加出血的危险AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ.2002;324:71-86.0.51.01.52.0500-1500mg3419160-325mg192675-150mg123275mg313抗血小板更好抗血小板更差阿司匹林剂量研究数OR*(%)OddsRatio0出血发生率≥200mg3.7%200mg2.8%100mg1.9%Anyaspirin6523（P.0001）使用阿司匹林：效益-风险比是否合理阿司匹林的净获益？出血仍需关注！阿司匹林治疗获益远远大于风险16项试验55462名患者，阿司匹林平均273mg/d，平均治疗37个月–14心血管病事件发生率（每1000例患者）–12–10–8–6–4–202获益风险–12‰P0.001–9.7‰P0.001–13.7‰P0.001–3.6‰P0.001–3.1‰P=0.02+1.2‰P0.001二、增加血小板内环核苷酸的药物•（一）增加cAMP药物•前列环素（PGI2）•[机理]与血小板膜特异受体，激活腺苷酸环化酶，促进cAMP生成抑制磷脂酶、环氧酶•促进钙库对钙的再摄取•抑制血小板聚集双嘧达莫（潘生丁）•[机制]抑制血小板黏附（1）抑制磷酸二酯酶活性；增加cAMP（2）增强内源性PGI2；抑制腺苷再摄取；•[应用]（1）人工心脏瓣膜，与阿司匹林或华法林联用；（2）周围血管病；（3）不能耐受阿司匹林的患者•[不良反应]头痛、潮红、眩晕【西洛他唑】作用机制是磷酸二酯酶抑制剂，它能阻断磷酸二脂酶III，从而使血小板内的cAMP浓度升高，进而可以使游离钙更多地变成钙的储存颗粒，使血小板惰性化而抑制血小板的一次聚集。此外，cAMP增多可以使血小板内TXA2生成减少，使ADP和5HT释放减少，从而使血小板的二次聚集量减少。慢性周围动脉闭塞性疾病为其主要适应证，已经我国药监局（SFDA）批准在国内上市。临床试验显示，100mg每日1~2次，有效率达76%~88%。在美国、中国有大型临床试验结果证明可用于冠状动脉支架放置后预防再狭窄，结果显示良好，而且再狭窄率也较对照组低。在日本、韩国都已批准用于预防脑卒中再复发的适应证。目前正在中国进行增加预防脑卒中再复发适应证的临床试验。临床应用【西洛他唑】三、特异性抑制ADP活化的药物•噻氯匹啶•氯吡格雷氯吡格雷（Clopidogral，Plavix，波力维）•氯吡格雷为第２代噻吡啶类化合物,自身无药理活性,少量经肝脏ＣＹＰ４５０３Ａ４转化为活性代谢物,后者非竞争性不可逆阻断ＡＤＰ与血小板Ｐ２Ｙ１２受体结合而抑制血小板功能••对ADP诱导的血小板聚集抑制活性比噻氯匹啶高30倍•须经体内代谢才具疗效作用机制剪切力GPIIb/IIIa激活血小板聚集ADPTxA2膜磷酸化颗粒释放持续激活胶元凝血酶P2Y12受体激活ADP促凝血表面凝血TxA2放大放大Adaptedfrom:Platelets(2001)12,197–209氯吡格雷临床应用•用于预防心梗、中风或外周动脉疾病史患者的动脉粥样硬化•急性冠脉综合征•预防PTCA术后再狭窄其适应证和阿司匹林相似。噻氯匹啶剂量为250mg，每日1次或2次。由于它可抑制骨髓，引起中性粒细胞减少等，因此逐渐被氯吡格雷代替。后者一般先采用300-600mg负荷剂量，然后每日75mg。氯吡格雷的抗血小板作用呈现量效关系，在不同个体中有明显差异。临床应用【噻氯匹定/氯吡格雷】•300mgVS600mgVS900mg氯吡格雷对ADP诱导的最大血小板聚集率的影响：600mg优于300mg，但900mg与600mg相似。•目前不支持对稳定型心绞痛患者联合应用氯吡格雷和阿司匹林，通常在冠状动脉支架术后或急性冠脉综合征初期内联合应用。【氯吡格雷】氯吡格雷：药代动力学特性氯吡格雷是一个前体药(自身没有活性)；85%在肠道被脂酶水解灭活，15%在肝脏转化为活性代谢物；血浆消除半衰期为8小时，活性代谢物半衰期为30分钟肝硬化病人血药浓度明显增高，但活性代谢产物浓度和抗血小板药效与健康人相似氯吡格雷：药效动力学特性活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆结合,使血小板永久失活口服后2小时起效，连续用药3-7天达稳态(聚集率抑制40-60%),停药5天恢复负荷量300mg快速起效3小时内达到全面抑制血小板聚集作用女性作用弱于男性，肾功能障碍病人作用减弱氯吡格雷/双重抗血小板治疗需要吗？理由？•ASA的安全性和有效性已经过百年证明•ASA已为超过3亿人服用•ASA已成为治疗动脉血栓病(AT)的金标准•约10%的病人不能耐受ASA（美国50000例CAD病人18%）•约8-38%的病人有ASA抵抗•对急性期患者，单用ASA作用较弱•不耐受患者•需要可替代ASA的抗血小板药•急性期患者•需要可增强ASA的抗血小板药四、血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂单克隆抗体：ReoPro（abciximab阿昔单抗）肽类：KGD环肽Integrelin（eptifibatide，依替非巴肽）非肽类衍生物：Tirofiban（替罗非班）分类【血小板IIb/IIIa受体拮抗剂】作用机制：阻断或妨碍血小板IIb/IIIa受体与纤维蛋白原等配体的特异性结合，有效的抑制各种血小板激活剂诱导的血小板聚集，防止血栓形成，从而达到抗血栓的目的。临床评价：直接抑制血栓形成的关键和唯一通路，作用最强，最直接，最昂贵的抗血小板制剂。糖蛋白Ⅱb/Ⅲa是血小板聚集的最后的共同途径，因此糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂是最强的抗血小板药。【血小板IIb/IIIa