抗血栓药

药物化学第十二章抗血栓药antithromboticdrugs•掌握抗血栓药的分类及代表药物；华法林钠和氯吡格雷的化学结构、理化性质、代谢特征、合成方法、药理特点和用途。•熟悉奥扎格雷、西洛他唑、噻氯匹定、替罗非班和利伐沙班的化学结构、化学特性和用途；阿司匹林作为抗血小板药的作用机制。•了解抗血栓药物的发展方向，各类凝血因子的作用功能以及溶血栓药物的结构特点。学习目标血栓性疾病（thromboticdiseases）•血栓是指流动的血液成分在血管或心脏内膜上形成的病理性非匀质性的凝块或沉积物。在结构上系由血管内激活的血小板（platelet）和稳定血小板聚集的纤维蛋白组成。•血栓性疾病是由血栓形成导致血管狭窄和闭塞，使主要脏器发生缺血和梗死而引发的各类机能障碍性疾病的统称•根据作用靶点及作用机制的不同，抗血栓药物可以分为三大类：抗凝血药物、抗血小板药物和溶栓药物。抗血栓药物的分类•抗凝血药物•香豆素类抗凝药•肝素类抗凝药•凝血酶抑制剂•凝血因子Ⅹa抑制剂•抗血小板药•血栓素TXA2合成抑制剂•磷酸二酯酶抑制剂•血小板腺苷二磷酸受体拮抗剂•糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂•溶栓药香豆素类抗凝药第一节抗凝血药肝素类抗凝药凝血因子Ⅹa抑制剂凝血酶抑制剂凝血因子分类凝血因子名称主要生理生化功能Ⅰ纤维蛋白原fibrinogen结构蛋白，转变为纤维蛋白，完成凝血Ⅱ凝血酶原prothrombin被激活成凝血酶，促使Ⅰ转化为Ⅰa，激活Ⅴ，Ⅶ，Ⅷ，Ⅺ，XIII和PC，活化血小板Ⅲ组织因子tissuefactorⅦ的辅助因子，与Ⅶ和Ca2+形成复合物，催化Ⅹ成ⅩaⅣ钙因子Ca2+参与凝血大部分过程Ⅴ前加速因子proaccelerin激活后与Ⅹa组成凝血酶原酶，激活ⅡⅦ前转变因子proconvertin活化后与Ⅲ与Ca2+形成复合物，催化激活Ⅸ和ⅩⅧ抗血友病甲因子antihemophilicfactorⅨ的辅助因子，激活后与Ⅸa形成复合物，激活ⅩⅨ血浆凝血激酶成分plasmathromboplastincomponent又称Christmas因子或者抗血友病乙因子，受Ⅺa激活，再激活ⅩⅩStuart-Prower因子受Ⅸa-Ⅲa和Ⅶa-TF激活，生成Ⅹa，再激活Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅺ和ⅫI，活化血小板Ⅺ血浆凝血激酶前质plasmathromboplastinantecedent又称抗血友病因子，受Ⅱa、Ⅻa激活生成Ⅺa，再激活ⅨⅫ接触因子contantfactor与Ⅺ、激肽释放酶原（PK）和高分子量激肽原（HMWK）构成接触激活系统，启动内源性凝血途径、纤溶系统和缓激肽的释放XIII纤维蛋白稳定因子fibrin-stablizingfactor受Ⅱa激活成XIIIa，催化纤维蛋白单体交联，形成纤维蛋白多聚体主要凝血因子及其功能一、香豆素类抗凝药物•香豆素类抗凝血药物是一类含4-羟基香豆素基本结构的药物，口服有效，体外无抗凝作用。•化学结构均与维生素K相似。通过抑制维生素K环氧还原酶，阻止维生素K由环氧型向氢醌型转变，从而影响凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活性。华法林钠（warfarinsodium）•化学名为3-（3-氧代-1-苯基丁基）-4-羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮钠盐（4-hydroxy-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)-2H-1-benzopyran-2-onesodiumsalt），又名华法林、苄丙酮香豆素。•本品为白色结晶性粉末，无臭。在水中极易溶解，在乙醇中易溶，在三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。华法林——代谢特征•本品口服吸收完全，生物利用度近100%，血浆蛋白结合率约为99.5%，服后12~18小时起效，24~36小时作用达到高峰，静注和加大剂量均不能加速其作用。•本品结构中含有一个手性碳，S构型异构体的抗凝活性是R构型异构体的4倍，药用其外消旋体。本品在体内的代谢因构型不同而有所区别。•本品主要经肝脏CYP450酶代谢，故能够抑制CYP活性的药物，均可使本品的代谢减慢，半衰期延长，抗凝作用加强，因此，使用本品时应注意其与其他药物的相互作用。华法林——制备•本品以水杨酸甲酯与醋酐为原料，进行酰化反应后得到邻乙酰氧基苯甲酸甲酯，之后在碱性条件下环合得到4-羟基香豆素钠，经盐酸酸化后与苯丁烯酮缩合制得。华法林——药理及临床应用•本品主要用于治疗血栓塞性疾病，如血栓塞性脉管炎、肺栓塞。•本品还可用于心脏外科手术后防止血栓形成，或心肌梗死的辅助用药。•本品易通过胎盘导致畸胎及胎儿中枢神经系统异常，流产及死胎率高达17%，妊娠期妇女禁用。•抗凝血药物治疗前应对患者血栓栓塞的危险因素和出血危险进行评估，寻求抗凝防栓塞与出血风险的平衡点，确定个体化的抗凝强度并在治疗过程中实时监测，以便调整方案。•抗凝强度常用国际标准化比值（internationalnormalizedratio,INR）表示。•在欧美，房颤患者在接受华法林抗凝血治疗时，应保持INR在2.0~3.0之间。但由于亚洲人华法林肝脏代谢酶活性与西方人存在着显著差异，剂量应该适当调低，国内房颤患者在接受华法林治疗时，INR一般控制在1.6~2.5。知识链接——国际标准化比值二、肝素类抗凝药物•肝素（heparin）广泛分布于哺乳动物组织和体液中，是一种D-葡萄糖、L-艾杜糖醛酸、N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸交替组成的多糖硫酸酯。•相对分子量5000~30000。•本品主要通过激活抗凝酶Ⅲ（antithrombinⅢ，ATⅢ）实现抗凝血作用，是间接的凝血因子抑制剂。•本品口服无效，需通过深部皮下或者静脉给药。输血时，可用作抗凝剂，临床上常用于防止血栓形成。三、凝血酶抑制剂药物名称药物结构药理特点与用途希美加群ximelagatram本品为第一个口服凝血酶抑制剂，脂溶性好，口服吸收率为40%~70%，口服后迅速酯基水解、羟氨基还原的活性化合物美拉加群（melagatram）而发挥作用。本品可在髋关节或膝关节置换术中用于预防静脉血栓栓塞事件的发生，还可用于预防中风及静脉血栓达比加群酯dabigatranetexilate本品为口服凝血酶抑制剂，口服给药经胃肠吸收后，部分转化为原药达比加群（dabigatran），以原药和前药两种形式进入门静脉，再肝脏中完全转化为原药。本品用于接收选择性全髋关节或膝关节置换术的成年患者静脉血栓的预防依非加群efegatran本品为三肽类凝血酶抑制剂，可灭活游离的和与血凝块结合的凝血酶，同时抑制凝血酶诱导的血小板聚集常用的小分子凝血酶抑制剂•凝血酶原（Ⅱ，prothrombin）是含582氨基酸残基的酶原，被因子Xa在Arg-Thr及Arg-Ile处切开，切除N端274个氨基酸残基，余下308个氨基酸残基分成A、B两条肽链，由一个二硫键相连，即为凝血酶（thrombin）。•凝血酶原肽链的N末端含有10个γ-羧基谷氨酸残基，相邻的羧基可与Ca2+形成复合体。同时，Ca2+又可与磷脂中磷酸基结合，磷脂胶粒与Xa和底物（凝血酶原）之间借Ca2+作为桥相连在一起，Xa将凝血酶原水解为凝血酶。知识链接——凝血酶阿加曲班（argatroban）•化学名为（2R,4R）-4-甲基-1-[N-2-（（R,S）-3-甲基-1,2,3,4-四氢-8-喹啉磺酰基）-L-精氨酰基]-2-哌啶羧酸（(2R,4R)-4-methyl-1-[N-[(3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-quinolinyl)sulfonyl]-L-arginyl]-2-piperidinecarboxylicacid)，又名诺保思泰。阿加曲班——结构特征与用途•本品化学结构中包含精氨酸、哌啶和喹啉的三脚架结构，与凝血酶的活性部位形成立体型的结合，可逆性地阻断凝血酶的催化位点和非极性区，从而阻止凝血酶在血栓形成过程中发挥作用。•本品临床主要用于改善慢性动脉闭塞症患者的四肢溃疡、静息痛以及冷感等，还可用于治疗外周血栓病和急性脑卒中。需静脉注射给药。•水蛭素（hirudin）是迄今为止所发现的最强的凝血酶特异性抑制剂。•是从医用水蛭的唾液腺中分离得到的一个由65个氨基酸组成的多肽。•临床上用于治疗各种血栓疾病，尤其是静脉血栓和弥漫性血管凝血的治疗；也可用于外科手术后预防动脉血栓的形成。•目前通过DNA重组技术已获得重组水蛭素来匹芦定（lepirudin）、地西芦定（desirudin）等。知识链接——水蛭素四、凝血因子Xa抑制剂药物名称药物结构药理特点与用途阿哌沙班apixaban本品为口服的选择性Xa因子抑制剂，可预防血栓，出血的不良反应低于华法林。2011年5月经欧盟获准，主要用于接受过髋部或膝部置换手术患者的血栓预防艾多沙班edoxaban本品为口服的选择性Xa因子抑制剂，2011年7月于日本上市，适用于接受全膝关节置换术、全髋关节置换术、髋关节骨折手术患者并发的静脉血栓栓塞症近年上市的凝血因子Xa抑制剂利伐沙班（rivaroxaban）•化学名为5-氯-N-（（5S）-2-氧-3-[4-（3-氧-4-吗啉基）苯基]-1，3-唑烷-5-基-2-噻吩羧酰胺（5-Chloro-N-(((5S)-2-oxo-3-(4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl)-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl)thiophene-2-carboxamide），又名拜瑞妥。利伐沙班——代谢与临床用途•本品吸收迅速，服用后2~4小时达到最大浓度（Cmax）。本品通过CYP3A4、CYP2J2和不依赖CYP机制进行代谢，吗啉酮部分的氧化降解和酰胺键的水解是主要的生物转化部位。在用药剂量中，约有2/3通过代谢降解，其中一半通过肾脏排出，另外一半通过粪便途径排出。其余1/3用药剂量以活性药物原型的形式直接通过肾脏在尿液中通过肾脏主动分泌的方式排泄。•本品不需要抗凝血酶III参与，可高度选择性和可竞争性地直接拮抗游离和结合的Xa因子以及凝血酶原活性。•本品临床用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓（VTE）形成。案例：某患者因膝关节置换手术需服用利伐沙班，医嘱不可以与唑类抗真菌药或HIV蛋白酶抑制剂合用。试说明可能原因。案例分析：大多数唑类抗真菌药或HIV蛋白酶抑制剂均为CYP3A4和P-gp的强效抑制剂，而利伐沙班通过CYP3A4途径代谢，并是P-gp的底物，当与CYP3A4和P-gp抑制剂合用时，可显著提高药效，可能导致出血风险升高。因此临床上不建议将利伐沙班与酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑等抗真菌药或HIV蛋白酶抑制剂合用。分析血栓素TXA2合成抑制剂第二节抗血小板药物磷酸二酯酶抑制剂血小板腺苷二磷酸受体拮抗剂糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂•环氧酶抑制剂通过抑制环氧酶的活性，阻止花生四烯酸的代谢，最终使TXA2的生成量减少，从而预防血栓性疾病的发生。•用于抗血小板聚集的环氧酶抑制剂主要包括阿司匹林（aspirin）和吲哚美辛（indomethacin）等。•阿司匹林作为抗血小板药时每日一次，每次40~120mg。对血小板功能亢进而引起的血栓栓塞性疾病效果肯定。一、血栓素TXA2合成抑制剂（一）环加氧酶抑制剂•前列腺素PGH2是花生四烯酸代谢的不稳定中间产物，可在血栓素合成酶的作用下很快转化为最终代谢产物TXA2，而抑制血栓素合成酶可以高效、特异性地减少TXA2的生成，从而起到抗血小板的作用，代表药物为奥扎格雷（ozagrel）。（二）血栓素合成酶抑制剂•化学名为反式-3-[4-（1H-咪唑-1-甲基）苯基]-2-丙烯酸（(E)-3-(4-(1H-imidazol-1-ylmethyl)phenyl)-2-propenoicacid）。•本品为白色或类白色结晶性粉末，mp.221~226℃。在甲醇、水中微溶，在三氯甲烷中几乎不溶。奥扎格雷(ozagrel)奥扎格雷——代谢及临床用途•本品注射剂（40mg/2ml）单次静脉注射后，在血液中的清除较快，连续静脉注射后，2小时达到稳定血药浓度。本品在血液中除游离形式外，还有β-氧化体和还原体。停药24