抗贫血药物

抗贫血药的合理应用一、概述（－）贫血外周血液血红蛋白浓度、红细胞计数和（或）红细胞压积低于同年龄和同性别正常人的最低值时称为贫血（anemia），其中以血红蛋白浓度低于正常值下限最为重要。世界卫生组织（WHO）诊断贫血的血红蛋白标准为：成年男性低于130g／L，成年女性低于120g／L，孕妇低于110g／L。在我国，成年男子的血红蛋白低于125g／L，成年女子的血红蛋白低于115g／L，一般可以认为贫血是存在的。贫血的类型有：1.缺铁性贫血铁剂2.巨幼红细胞性贫血叶酸和维生素B123.再生障碍性贫血骨髓造血功能降低4.溶血性贫血红细胞破坏加速缺铁性贫血缺铁性贫血缺铁性贫血（irondeficiencyanemia）是体内铁缺乏，影响血红蛋白合成引起的贫血。特点:小细胞低色素性贫血。它是贫血中最常见的一种.原因1.慢性失血是缺铁的主要原因如:月经过多、分娩失血过多、多次妊娠或流产、慢性上消化道出血、痔疮出血、鼻出血、钩虫病、阵发性血红蛋白尿等。2.需铁量增加及供应不足亦是缺铁的原因如儿童生长过程，月经期、妊娠期及哺乳期妇女，婴幼儿长期哺乳和人工喂养未及时补充副食品及偏食等；3.其它:胃酸缺乏、小肠吸收不良、饮食中含有较多植物酸、磷酸、草酸以及各种抗酸剂均能与铁结合而影响吸收.临床应用1.各种原因造成的缺铁性贫血2.首选口服铁剂：硫酸亚铁，枸橼酸铁胺糖浆3.静脉给药：右旋糖酐铁【制剂类型及选用】1．硫酸亚铁片:吸收率高,适用于一般人的轻.中度缺铁性贫血。2．枸椽酸铁铵糖浆:吸收率低但刺激小,用于不能吞服片剂的小儿。3．右旋糖酐铁针剂:适用重症患者或口服不能耐受或无效者。不良反应1.口服以胃肠反应多见,饭后服可减轻；勿与茶水同服.2.肌注可致局部刺激疼痛；3.过量可致的中毒。小儿误服1克以上可引起急性中毒（呕吐、腹泻、休克等）,2克以上可引起惊厥、死亡。特殊解毒剂:去铁胺。疗效观察口服铁剂的疗效迅速而明显.1.治疗有效的最早表现是病人自觉症状好转.2.最早的血象改变是网织红细胞计数的上升（约5～10d）3.血红蛋白常于治疗开始2周后才明显上升。4.血象完全恢复正常约需2个月时间.应当注意：在血红蛋白完全恢复正常后，小剂量铁剂治疗仍需继续3～6个月以补足体内应有的铁贮存量。若口服铁剂3周后无效应考虑：①诊断是否正确；②病人未按医嘱服药；③仍有出血灶存在；④由于感染、炎症、肿瘤等慢性疾病干扰了骨髓对铁的利用；⑤有腹泻或肠蠕动过速等影响铁剂吸收的因素存在；⑥所服药品是否已失效。注射铁剂注射铁剂的适应证①肠道对铁的吸收有障碍；②伴有胃肠道疾病如消化性溃疡、溃疡性结肠炎、妊娠时持续呕吐等，口服铁剂后可使上述疾病症状加重；③有严重的胃肠道反应不能耐受；④不易控制的慢性失血；⑤妊娠晚期伴有严重的缺铁性贫血，急需改善贫血症状者。常用制剂①右旋糖酐铁（irondextran）：可以肌内注射，也可静脉注射。用量50～100mg，每日1～3次，深部肌内注射。注意事项:A.儿童剂量酌减.B.肝肾功能不全者忌用。C.静脉注射首次量不超过25～50mg，2～5min内注完。右旋糖酐铁也可用作静脉滴注。总铁需要量（mg）=（15一病人的血红蛋白）×300＋500；②山梨醇铁（ironsorbitol）每毫升含50mg铁。特点:吸收快，局部反应少。不良反应约有5％病人注射铁列后发生局部疼痛、淋巴结炎、头痛、头晕、发热、荨麻疹、关节炎、肌肉痛、低血压偶尔有过敏性休克。注射山梨醇枸橼酸铁还可出现排尿刺激症状，尿排出后逐渐变成黑色。巨幼红细胞性贫血原因:缺少叶酸与维生素B12临床应用1.巨幼红细胞性贫血：叶酸为主+VIB122.预防性给药：妊娠3.慢性溶血性贫血：叶酸缺乏4.应用甲氨喋呤、甲氧苄啶后的解救：甲酰四氢叶酸钙叶酸folicacid维生素B12体内过程1.在胃内与内因子结合，免受消化2.进入空肠由肠粘膜吸收3.与运钴蛋白结合，运送到肝及其他组织临床应用1.巨幼红细胞性贫血：2.恶性贫血内因子缺乏VIB12为主+叶酸3.神经系统疾病、肝病的辅助治疗再生障碍性贫血原因再生障碍性贫血（aplasticanemia，以下简称再障）是由于化学、物理、生物因素及其他不明原因所引起的骨髓干细胞及造血微环境损伤，以致骨髓造血功能衰竭的一级综合征。临床表现全血细胞减少骨髓增生减低伴有相应的贫血、感染、出血为主要表现。再生障碍性贫血的药物治疗原则首先去除发病因素及治疗原发病外，应以使用下述药物治疗为主。1．刺激骨髓造血功能的药物（l）雄激素为治疗慢性再障首选药物(对急性、严重再障常无效)雄激素主要作用机制为：睾丸酮在体内特异性酶（5α∕5β还原酶）的作用下，生成活性很强的中间代谢产物，以发挥其生物效应。在肾和巨噬细胞内生成5α-双氢睾丸酮（5α-DHT），在肝和骨髓内生成5β-双氢睾丸酮（5β-HT）及本胆目前认为雄激素从三方面对造血起作用。①5α-双氢睾丸酮可刺激肾脏产生红细胞生成素（EPO）促进红系造血一般口服雄激素4周后，促红细胞生成素可达高峰，男性增高2倍，女性增高10倍。雄激素尚能刺激粒-巨噬细胞产生粒-巨噬细胞刺激因子促进粒系造血。②5β-双氢睾丸酮可直接刺激造血干／祖细胞使早期红系集落形成单位（BFU-E）、晚期红系集落形成单位（CFU-E）、粒单系集落形成单位（CFU-GM）增加雄激素和促红细胞生成素有明显的协同效应，但雄激素可在EPO增高之前使59Fe2+掺入红细胞量增加而直接刺激造血。雄激素治疗的副作用①男性化作用17β-羟基酯类明显，常见痤疮、声音嘶哑、毛发增多、性欲增强、排卵和精子生成受抑制，妇女常有闭经，老年男性易致前列腺肥大。②肝功能损害以17α-烷基衍生物类（康力龙、达那唑）明显，常有转氨酶增高，可见血清碱性磷酸酶增高及肝内阻塞性黄疸。17α-烷基类肝功能损害高达70％以上，肝损害的程度康力龙＞达那唑＞丙酸睾丸酮。③9岁以下儿童用药可加速生长及骨的成熟，使骨早期融合，需与肾上腺皮质激素合用。钠潴留及轻度浮肿不少见.偶见注射部位感染。临床上应用最早且较为有效的是丙酸睾酮，成人剂量为每次50～100mg，肌注，一日1次。丙酸睾酮的副作用主要有肝功损害以及水钠潴留，男性化副作用明显，出现痤疮、毛发增多、声音变粗、女性闭经，儿童骨成熟加速及骨髓早期融合等。羟甲雄酮、氟羟甲雄酮及康力龙是近年来推荐应用的口服蛋白合成糖皮质激素。它们与丙酸睾酮相比，有如下优点。①疗效高，对丙酸睾酮无效的病人仍可能有效。②可以口服。③副作用轻。应当注意如果应用这类药连续4个月仍不见效亦应停药。如果治疗有效，可一直应用6～9个月，待血红蛋白达100g／L左右时，逐渐减量，最后以小剂量维持一段时间。2．免疫抑制剂（1）抗胸腺球蛋白（ATG）和抗淋巴细胞球蛋白（ALG）它们的作用机制:去除抑制性T淋巴细胞对骨髓造血的抑制。应用剂量因来源不同而不同.如:马ALG每日10～15mg／kg，兔ATG每日2.5～4.0mg／kg，共5日，需先皮试，然后从大静脉内滴注，全量在8～12h内滴完。同时静滴氢化可的松，1／2量在该药静滴前用，l／2在该药静滴完后用。并且要在第5日起口服强的松，每日lmg／kg直至第15日后减半，第30日停用。ALG／ATG的疗效要在1个月后，有的要3个月才能出现。据统计，该药对严重型再障有效率可达40％～70％，这其中有50％病人可长期生存.常见的不良反应:发热、寒战、皮疹等过敏反应，血清病在治疗后7～10日出现。3．造血生长因子常用粒-单系集落刺激因子（GM-CSF）、粒系集落刺激因子（G-CSF）及红细胞生成素（EPO）。G-CSF和GM-CSF可诱导造血于细胞进入增殖周期，促进粒细胞增生、分化成熟、由骨髓释放至外周血液，并能增强粒细胞的趋化、吞噬和杀菌活性。它们的应用可以有效地加快中性粒细胞的恢复和减少感染并发症。EPO可增加血小板和单核细胞的数量，改善血小板功能，长期接受血液透析的患者应用EPO后，红细胞压积增加，对止血障碍有所改善。GM-CSF、G-CSF及EPO一般在免疫抑制治疗重型再障后使用，剂量酌情渐减，维持3个月以上为宜。溶血性贫血原因溶血性贫血（hemolyticanemia，HA）是由于红细胞内在缺陷或外在因素使红细胞破坏加速，寿命缩短，超过骨髓造血代偿能力而引起的一类贫血。其发病原因又分为内在缺陷和外在因素两大类。红细胞内在缺陷包括①红细胞膜缺陷如遗传性球形红细胞增多症，遗传性椭圆形红细胞增多症；②红细胞酶缺陷如葡萄糖-6磷酸脱氢酶（G-6PD）缺乏症，③血红蛋白病如珠蛋白肽链合成量异常（海洋性贫血）。红细胞外在因素①免疫因素（自身免疫性溶血性贫血、药物免疫性溶血性贫血、溶血性输血反应）；②物理因素（大面积烧伤、放射性损害引起的溶血性贫血)③化学因素（如磺胺、苯、苯肼、苯胺、铅、砷、铜等中毒）；④生物因素（原虫、细菌、病毒等感染，毒蛇咬伤）；药物治疗溶血性贫血主要有:自身免疫性溶血性贫血阵发性睡眠性血红蛋白尿。自身免疫性溶血性贫血的治疗（1）选药原则总原则是根据病人情况灵活用药。温抗体型AIHA首选糖皮质激素，糖皮质激素治疗无效、有脾切除适应证的采用脾切除术切脾治疗失败后，再选用免疫抑制剂或丹那唑或环孢素A。上述疗效无效或急性溶血病人可选用大剂量丙种球蛋白静脉滴注。肾上腺皮质激素（糖皮质激素）是治疗温抗体型AIHA的首选药物.使原发型病例的贫血完全缓解率高达80％。继发于系统性红斑狼疮的病例有效率约为75％.据报道，糖皮质激素治疗温抗体型AIHA的远期疗效为：约20％可获长期缓解；约40％需小剂量泼尼松（每日5～20mg）维持.冷抗体型AIHA，仍可用糖皮质激素，但仅对少数冷凝集综合征有效.糖皮质激素无效时可选用瘤可宁等免疫抑制剂。糖皮质激素对阵发性冷性血红蛋白尿无效，不可滥用。疗效糖皮质激素治疗AIHA见效较快，多在1周内网织红细胞下降，血红蛋白得到稳定，平均7～10天后开始迅速上升。如治疗1周后仍未见上述反应可适当加量.2～3周元任何好转为无效，应及时考虑其他方法治疗。如果已经开始见效，应继续治疗血红蛋白达到110g／L以上后，维持治疗1～2周，然后每1～2周减量5mg.当剂量减至每日10～15mg时，用此剂量维持1～2个月，最后以每日5～10mg再维持3个月后停药。免疫抑制剂①常用药物有环磷酰胺CTX）、硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤（6-MP）各免疫抑制剂作用机制不同。环磷酰胺作用于T细胞和B细胞而抑制抗体产生；硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤则可通过抑制辅助性T细胞（TH细胞）的功能而起免疫抑制作用。治疗温抗体型AIHA时环磷酰胺每天1.5～2mg／kg，硫唑嘌呤每天2～2.5mg／kg，6-巯基嘌呤每天1.5～2mg／kg，均采用口服给药。根据临床任选上述一种.一般以环磷酰胺作为首选.此药物作用缓慢，一般在10日左右发挥作用，4周后疗效不明显可稍加大剂量或改用其他免疫抑制剂。如果有效，则应维持治疗几个月，一般认为总疗程约需半年左右。冷抗体型AIHA的治疗应用苯丁酸氮芥（瘤可宁）治疗冷凝集素综合征取得一定的疗效。剂量为每日2～4mg，口服，应用数周后，可使冷凝集素浓度降低。疗程3个月以上才能决定疗效。白细胞减少症原因（1）粒细胞生成和成熟障碍如再障、肿瘤细胞浸润、细胞毒类药物、抗甲状腺药、解热镇痛药、氯霉素、放射线等均可引起粒细胞的再生低下。（2）破坏过多见于急、慢性感染，风湿免疫性疾病，类风湿性关节炎等，以及药物所致的免疫性粒细胞减少，脾功能亢进等。（3）分布异常循环池中粒细胞减少，而边缘池分布过多，即所谓假性粒细胞减少症。（4）遗传因素如遗传性良性中性粒细胞减少症。（5）原因不明如周期性粒细胞减少症。药物治疗1．选用适当的抗生素控制感染