抗过敏药物在皮肤科的应用

抗过敏药物在皮肤科的临床应用瘙痒原因[几个有关的概念]一、介质贮存于细胞内或体液内的非活性物质或属于酶的前驱物。免疫反应～介质激活（释放）～效应细胞受体～生理反应或组织损伤。[几个有关的概念]类症反应介质分为六类•（一）生物胺：组胺、五羟色胺等。•（二）蛋白酶类、多肽：激肽。•（三）补体系统：包括多种血浆蛋白成分。•（四）类脂质介质：前列腺素、白三烯等。•（五）溶酶体酶•（六）淋巴因子组胺组胺是经典的致痒介质，皮内注射组胺引起瘙痒并伴有充血、风团、红斑三联反应，即荨(qian)麻疹症状。用抗组胺药通常能减轻瘙痒，在同一部位重复注射组胺，引起的反应降低，即脱敏现象。5－羟色胺人的血小板中含5－羟色胺，当血小板聚集时释放。5－羟色胺皮内注射引起的瘙痒较组胺弱，但与前列腺素混合应用时瘙痒强烈。神经肽在皮肤感觉神经中有神经肽，如：P物质、神经激肽A、神经肽Y，这些肽在神经细胞内形成，引起血管舒张和炎症。将P物质和其他神经肽皮内注射，引起伴有风团和潮红的瘙痒反应，即可推测神经肽引起的瘙痒是有肥大细胞释放组胺所致。淋巴因子许多瘙痒性皮肤病如湿疹或扁平台蘚,其表皮和真皮上部有淋巴细胞集聚,即靠近于痒受体。皮损处的淋巴细胞通过产生有致痒能力的淋巴因子，淋巴因子能直接作用于痒受体或者引起其他细胞释放介质间接作用于痒受体而引起瘙痒。鸦片样肽（1）鸦片样物质的外周作用吗啡是组胺释放剂，皮内注射吗啡可引起皮肤瘙痒和充血、风团、红斑。内源性鸦片样肽如脑啡肽和β－内啡肽皮内注射也可引起风团和红斑。（2）鸦片样物质的中枢作用注射少量鸦片样物质于脊髓腔或硬膜外能减轻疼痛，其副作用是瘙痒，它不局限于痛觉缺乏阶段，还经常向面部特别是鼻孔传播瘙痒，瘙痒部位没有红斑或风团，提示无组胺释放。几种瘙痒与全身性疾病1、肿瘤瘙痒的发病机制2、代谢性疾病的瘙痒机制3、肾功能衰竭的瘙痒机制4、肝胆疾病的瘙痒机制5、妊娠瘙痒的机制1、肿瘤瘙痒的发病机制肿瘤所引起的瘙痒可能是肿瘤细胞或细胞碎屑引起的免疫反应，也可能是自身免疫引起身体其他部位细胞溶解而释放致痒物质。脑部的肿瘤引起的瘙痒可能是瘙痒中枢去抑制所致，肿瘤切除后，症状缓解。（何杰金病、蕈xun样肉样肿）2、代谢性疾病的瘙痒机制（1）原发性皮肤淀粉样变瘙痒：是由于淀粉样蛋白沉积于真皮乳头，刺激表皮与真皮交界处及其周围而引起剧烈瘙痒。（2）糖尿病瘙痒：是糖尿病病人的皮肤中糖含量高于正常人，而刺激皮肤引起瘙痒，同时由于多尿使体内水分大量丢失，致使皮肤干燥而致痒。（3）皮肤卟啉病瘙痒：卟啉是人体一种内源性光敏物，有吸收波长为400nm左右的光谱的能力，所以卟啉病的患者对波长400nm左右最敏感。光能激发卟啉产生光动力作用和氧存在下形成单线态氧和过氧化物等自由基，导致炎症介质如组胺和缓激肽的释放产生炎症性光感性皮损而导致皮肤瘙痒。3、肾功能衰竭的瘙痒机制慢性肾衰病人皮肤神经支配衰减，也可能是神经病变的原因。尿毒症时由于皮肤神经末端数量减少，皮肤表面含氮物质沉积引起瘙痒。尿毒症时有尿素从汗液中析出，在皮肤上形成结晶（尿毒症霜），刺激皮肤引起瘙痒。4、肝胆疾病的瘙痒机制由于胆汁淤积或肝胆管阻塞，影响胆红素的排泄而导致全身黄染，刺激皮肤引起瘙痒。乙肝表面抗原和相应的抗体形成的免疫复合物引起补体血症荨麻疹而致全身瘙痒。5、妊娠瘙痒的机制由于妊娠而引起体内激素水平及免疫状态发生变化，皮肤也随之产生一系列变化而瘙痒。抗过敏药物分类•（1）抗组胺药物•第一代抗组胺药物–有明显的镇静作用和中枢神经不良反应，还具有抗胆碱能作用。–如扑尔敏、多虑平、赛庚啶、苯海拉明、异丙嗪等•第二代抗组胺药物–副作用很少，几乎无明显的抗胆碱能作用和镇静作用–常用的药物有西替利嗪、氯雷他定、咪唑斯汀、阿司咪唑、依巴斯汀等。•（2）过敏反应介质阻滞剂，也称为肥大细胞稳定剂。这类药物主要有酮替芬、曲尼斯特、色甘酸钠、色羟丙钠等。主要用于治疗过敏性鼻炎、支气管哮喘、溃疡性结肠炎以及过敏性皮炎等。•（3）钙剂。能增加毛细血管的致密度，降低通透性，从而减少渗出，减轻或缓解过敏症状。常用于治疗尊麻疹、湿疹、接触性皮炎、血清病。（4）免疫抑制剂。主要对机体免疫功能具有非特异性的抑制作用，对各型过敏反应均有效，但主要用于治疗顽固性外源性性过敏反应性疾病、自身免疫病和器官移植等。这类药物主要有肾上腺皮质激素，如强的松、地塞米松，以及环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素等。由于其不良反应较重，患者应在医师指导下使用。（5）中药类药。有甘草、五味子、麻黄、柴胡、熊胆、辛荑、黄柏、黄连、苦参等。实验研究表明，这些中药是通过抑制肥大细胞脱颗粒和毛细血管通透性增加等作用抗过敏。（6）其他。维生素C有较强的抗氧化作用，能帮助人体清除自由基，保护人体组织细胞免受自由基的破坏和损伤。辅酶Q10属自由基清除剂，能改善线粒体呼吸功能，抑制线粒体的过氧化，从而保护细胞膜功能，减轻或避免过敏反应。肥大细胞稳定剂•曲尼司特•抑制肥大细胞和嗜碱细胞释放化学介质、降低血清中IgE水平、抑制抗原抗体反应、减少外周血嗜酸细胞绝对数•可调节胶原合成代谢过程、抑制生长因子释放---治疗瘢痕•酮替芬•兼有组胺H1受体拮抗作用和抑制过敏反应介质释放作用•不得与口服降血糖药并用抗白三烯药物•白三烯(1eukotriene。LT)是花生四烯酸(arachidonicacid，AA)的代谢产物，在体内有A4、B4、C4、D4和E4共5种形式•LT是众多炎症反应的最终直接效应物质，但在不同的疾病和不同的组织细胞，它们所发挥的生物学活性却相去甚远．这与其受体的分布与功能有关。主要包括收缩平滑肌、引起支气管收缩、增加气道和黏膜分泌物，增加血管通透性。皮下注射LT可以引起风团及潮红反应，表皮水肿，毛细血管扩张，内皮细胞活化，且其引起风团的反应强度是组胺的100倍•于LT合成的关键酶包括5一脂氧合酶(5-LO)、LTA4水解酶和LTC4合成酶•抗LT药物包括LT受体拮抗剂和5-LO活性抑制剂。1.LT受体拮抗剂：孟鲁司特、扎鲁司特、普鲁司特–研究表明LT在特应性皮炎(AD)、荨麻疹、湿疹、银屑病、过敏性紫癜、大疱性皮肤病、结缔组织病、鱼鳞病样红皮病、川崎病、掌跖脓疱病等皮肤病的发生发展中有一定的作用–孟鲁司特对AD患者的疗效明确，但是单独应用孟鲁司特时治疗时间至少6周；孟鲁司特对食品添加剂或阿司匹林等非甾体类抗炎药物引起的荨麻疹有较为肯定的疗效。孟鲁司特对于自身免疫性荨麻疹的疗效还有争议。对于寒冷性荨麻疹、皮肤划痕征及其他物理性荨麻疹也无确切证据表明抗LT药有效。2.特异性5-LO抑制剂1.N一羟基一N一(1一苯并噻吩一2一基一乙基)脲(商品名：齐留通)，用于治疗哮喘。3.咪唑斯汀是目前惟一具有5-LO抑制作用的抗组胺药。抗组胺药物一、组织胺及其作用1910年Dalie等首先证实了组织胺的存在，由组氨酸脱羧基而成。贮存于肥大细胞、嗜碱性细胞的分泌颗粒内，I型变态反应或非免疫因素可引起释放。阿托品、吗啡、阿司匹林、可待因、蚊毒、细菌毒素、龙虾、磨菇、热、压力、磨擦及神经精神因素）。20年代组胺被认识为某些过敏性疾病（鼻炎、荨麻疹）的主要致病介质。组胺与效应细胞H1、H2受体结合，产生以下作用二、组织胺及其作用•（一）皮肤、粘膜毛细血管扩张，通透性增高，血浆渗出（红斑．、风团、水肿、休克）•（二）支气管平滑肌痉挛（哮喘、呼吸困难）•（三）胃肠道平滑肌痉挛（腹痛、腹泻）•（四）胃酸分泌增多（H2受体）•（五）刺激神经末梢（搔痒、疼痛）•（六）心率加快（H2受体）三、组织胺受体•H1受体：1966年Ash等首先命名。•H2受体：1972年Black等实验证实。•H3受体：调节组胺生物合成与释放。组织胺受体存在于机体多种细胞表面，如血管、平滑肌等。其中H1与H2分布比例不同。四、组织胺受体拮抗剂（抗组胺药）•1937年Stanb和Bovet发现了组胺拮抗剂：1942年第一个抗组胺药（Antergan）进入市场，1945年化学合成苯海拉明，从1942-1981年间共有超过40种第一代抗组胺药问世，治疗过敏性疾病具有“安全、灵验、方便、价廉”特点，同时又存在“困倦、耐受、短效、干渴”的缺点，为了克服第一代的缺点，80年代开始，第二代无嗜睡作用的抗组胺药先后问世，以后又有H2受体拮抗剂应用于临床。传统的抗组胺药化学结构分类•R-X-C-C-N(CH3)2R-带有苯环X-由氧、碳、氮三类元素组成如X为氧则为单乙醇胺类：苯海拉明如X为碳则为羟胺类：氯苯那敏如X为氮则为乙二胺类抗组胺药的化学结构分类抗组胺药可分为1、乙醇胺类：如苯海拉明、氯马斯汀2、烷基胺（羟胺）类：如扑尔敏、阿伐斯汀、曲普利定3、吩噻嗪类：如异丙嗪、美喹他嗪、4、哌嗪类：如羟嗪、去氯羟嗪、西替利嗪、左西替利嗪5、哌啶类（三环/杂环类）：如赛庚啶、氯雷他定、阿斯咪唑、咪唑斯汀、依巴斯汀了解化学结构的用途•了解药物与药物之间的关系，来龙去脉羟嗪--去氯羟嗪羟嗪--西替利嗪--左西替利嗪•合并用药：最好不同类别的药合并使用如哌嗪类和哌啶类合并使用•替代：美喹他嗪--异丙嗪哌嗪类（piperazine）羟嗪西替利嗪左西替利嗪哌嗪环哌嗪环哌嗪环吩噻嗪类（phenothiazine）吩噻嗪环异丙嗪美喹他嗪哌啶类（pipcridine）三环/杂环类非索非那定赛庚啶氯雷他定地氯雷他定咪唑斯汀依巴斯汀新型抗组胺药的研发趋势•新化合物：特非那定•衍生物：曲普利定--阿化司汀•代谢物：氯雷他定--地氯他定•旋光异构体：西替利嗪—左西替利嗪•缓释技术的应用：咪唑斯汀•剂型或剂量改变：外用、儿童用药[组织胺H1受体拮抗剂]•按有无镇静作用分为两类一、传统抗组胺药二、非镇静抗组胺药（第二代）一、传统抗组胺药•（一）药理作用及体内代谢均具有乙胺基结构（R1X-CH2-CH2-NR）R2R与组织胺侧链相似，两者可竞争组胺H1受体，使组胺无法与H1受体结合，从而对抗组胺多种反应，但不能阻断组织胺全部生物学效应，不能阻止或减少组胺释放；不能破坏及对抗中和组胺；尚有抗五羟色胺及抗乙酰胆碱作用。对组胺H2受体无作用。口服吸收良好，30分钟（注射15分钟）发挥作用，1-2小时达峰值，维持3-6小时。分布全身（含血脑屏障、胎盘、乳汁）、70-90%在肝内代谢、灭活，24小时内从尿排出，不影响肾功能。作用与受体部位药浓度成正比。（二）特点分子量小；亲脂性，易透过血脑屏障；中枢抑制作用与药物品种、剂量、机体敏感性有关；副作用、嗜睡、口干、厌食、头晕、尿潴留，可降低儿童学习能力。（三）适应症1、变态反应性皮肤病（主要是第一型）2、过敏，非过敏性搔痒性皮肤病（四）临床常用种类依取代基化学结构不同大体上分为六类：（五）副作用与应用注意事项1、中枢镇静作用：几乎均有不同程度中枢抑制作用，程度与个体敏感性及药物品种有关。思睡、乏力、晕眩。可能是通过拮抗脑的内源性组胺所致觉醒反应。2、抗胆碱作用：部分有不同程度抗乙酰胆碱作用：口干、面红、视物模糊、眼压升高、心跳、便秘、尿潴留。3、体重增加赛更啶、酮替芬等抗5-羟色胺，抑制下丘脑饱觉中枢，能促进食欲，使体重增加。空腹服药可减轻。4、心律率乱部分可致QT间期延长，导致尖端扭转型室性心动过速。安它乐、苯海拉明偶见。5、致畸作用哌嗪类可致动物畸胎，禁用于妊娠早期患者。6、兴奋作用：苯茚胺，非那根对儿童常有兴奋作用一惊厥，为儿童过量用药中毒信号。7、胃肠作用：厌食、恶心、呕吐、腹泻、便秘。上腹痛等。8、光敏作用：非那根、去敏灵、苯海拉明等可致光敏。9、血液系统影响罕见，粒细胞减少症、溶血性贫血、血小板减少症。使用注意事项•禁用于昏睡状态及已服大量中枢抑制剂者，青光眼、尿闭、狭窄性胃溃疡、幽门梗阻、饮酒、及对本品过敏者。•慎用于司机、高空作业等人员及妊娠、甲亢、前列腺肥大、癫痫及肝肾功能不全者。•注意同类药可交叉过敏。•注意派嗪类致畸性。•与皮质类固醇同用，可减低后者疗效。•变应原试验期间，在试验前24－48小时停用。二、非镇静抗组胺药（第二代H1受体拮抗剂）(一)药理作用及体内代谢80年代问世。结构与传统类不