神经精神性狼疮(NP-SLE)

神经精神性狼疮（NP-SLE）北京协和医院张奉春一．概述1．简述•轻——重疲乏、注意力不集中、癫痫、休克、昏迷•局限性、全身•诊断困难•与其他疾病的类似表现鉴别、药物的作用2．历史•Hebra和Kaposi（1875）第一个描述SLE的终末期出现昏迷•Osler（1895）精神症状•Baum（1904）失语症，轻偏瘫•Daly（1945）NP-SLE伴有CSF的异常和病理血管炎•Dobois（1953）总结62例NP-SLE•Lewis（1954）首先利用脑电图和心理调查测试NP-SLE•1950~1970几百篇文章描述了各种NP-SLE的表现•1970~1990APL、抗核糖体P抗体（r-RNP）、抗神经原细胞抗体、抗淋巴细胞抗体二．临床表现1．发生率NP-SLE：24%~51%PUMCH：14%儿童：33%（353例）75岁：6%~19%两种趋势：升高、降低2．主要表现•认知功能障碍•头痛•癫痫•昏迷、嗜睡交替•无菌性脑膜炎•脑出血、梗塞、栓塞•轻瘫、脊髓病变•周围神经病变•运动功能障碍•行为异常•视神经炎•假性脑瘤PUMCH：72例NP-SLE•行为异常20例（28%）•嗜睡、昏迷（意识障碍）19例（26%）•癫痫17例（24%）•无菌性脑炎9例（13%）•脑血栓4例（6%）•脑出血2例（3%）•脊髓受累（高位截瘫）1例（1%）张奉春北京医学，1994；16：277~28078/34922.3%男:女1:7780%发生在SLE的第1年NP-SLE:SLEDAI16.54.5癫痫53.4%精神症状14.8%急性意识模糊9.1%神志异常6.8%脊髓病变6.8%神经病变5.7%多发脑梗塞2.3%无菌性脑炎1.1%与无NP-SLE比：年龄、病程无区别SLEDAI16.56.2:9.04.2P0.01入院时间1.51.1vs1.11.1P0.01皮肤血管炎多P0.01严重因子关节炎少P=0.01保护因子对大剂量激素反应好，50%横断脊髓炎预后差。AnnRheuDis2002VOL61(sup)963．主要表现分析•器质性脑病综合征（OBS）3%~30%急性OBSSLE活动慢性OBSSLE非活动脑组织受损：小血栓、血管炎•轻中度非特异的症状较大比例-表现注意力不集中、轻度思维混乱、抑郁精力下降、头痛-NS检查：无特异发现-原因：主要免疫循环复合物、抗体、细胞因子ANA、抗DNA高滴度、高IgG血症IL-1、IL-2、IL-α受体异常•认知功能障碍-表现：思维困难、表达不清、记忆下降、操作困难、SLE活动或相对稳定。-检查：交流抗ds-DNA、淋巴细胞毒抗体CSF、IgG型ANA无局限性CNS表现•假性脑瘤和脑积水-表现：头痛，无局灶体征，视N水肿CSF生化，免疫学检查正常-原因：良性颅内高压ACL、LA增高•头痛：最常见16%（儿童）21%~39.4%1975年（Atkinson和Appenzeller）称其为SLE头痛综合征-检查：一般SLE活动无NS定位体征CSF异常与高血压、NSAID、糖皮质激素、感染无关糖皮质激素治疗有效-原因：血管炎、小梗塞ACL、LA增高•癫痫1950~196313.8%多死于入院后48~72小时1950前25%PUMC（80~90）17/5063.4%脑电图：弥漫性功能障碍•脑血管病变-症状性表现：发热、头痛、思维混乱癫痫（几小时~几天）精神症状、脑脊髓炎不治→昏迷→死亡检查：SLE活动CSF：压力↑、蛋白↑、细胞↑、IgG↑80%有抗神经原抗体影像学：早期CT、MRI正常晚期、沟回改变、软化灶PET：弥漫增殖病理：脑血管炎性改变-闭塞性（血栓、梗塞）10/234，4.3%（1989年）4/506，0.8%（1994年，中国）表现：局灶体征、头痛、意识认知障碍检查：早期SLE活动晚期SLE稳定APL：40%~55%抗神经原抗体影像学：CT、MRI-出血5/234，2.1%（1989年）2/506，0.4%（1994年，中国）相关因素：APL（+）TTP25/50出血，10/50血栓ITP凝血酶原↓三．病理脑血管炎是病变的基础•脑血管病变血管透明变54%血管周围炎28%（无感染）血管内皮增生21%（无感染）血栓血管炎7%•梗塞小梗塞、大梗塞•出血蛛网膜下腔出血微小出血灶硬膜下出血大脑出血•感染脑膜炎血管周围炎（伴感染）脓毒血症出血局灶性脑炎血管炎（伴感染）四．实验室检查•抗神经原抗体80%CNS-SLEIgG（+）5%SLECSF：（+）•PUMC的资料（Anti-N）ELISA法：抗原SK-N-SH成神经瘤细胞中华风湿病学杂志，2001；5：223~226中华内科杂志，1990；29：161~164•CSF的检测表细胞-ELISA方法对脑脊液anti-N的检测结果（±s）疾病类别例数抗体水平阳性率（A相对）例数%CNS-SLE380.33±0.191847.4non-CNS-SLE290.19±0.10310.3其他CTD120.12±0.0700其他疾病590.10±0.0723.4P0.001CNS-SLEVS其他三组n-CNS-SLEVS其他CTD和其他疾病组P0.05其他CTDVS其他疾病组CNS-SLE：敏感性47.7%，特异性89.7%•血清的检测表细胞-ELISA方法对血清anti-N的检测结果（±s）疾病类别例数抗体水平阳性率（A相对）例数%CNS-SLE280.59±0.361760.7non-CNS-SLE220.44±0.251463.6其他CTD360.25±0.18616.2正常对照370.18±0.0612.7P0.051vs2P0.0011+2vs3vs4对SLE：敏感性62.0%，特异性91.8%•CNS-SLE临床表现与CSFanti-N的关系表CNS-SLE脑脊液中anti-N检测情况（±s）临床表现例数抗体水平阳性率（A相对）例数%弥漫性280.34±0.191553.6*精神症状110.42±0.25872.7癫大痫发作50.26±0.16240.0*意识障碍40.40±0.12375.0头痛80.26±0.09225.0局灶性100.30±0.19330.0*间P0.05*vs其他表现P0.05•CNS治疗前后CSFanti-N的变化表8例CNS-SLE治疗前后脑脊液anti-N变化情况病例神经精神脑脊液anti-N水平（A相对）症状治疗前治疗后1精神症状0.600.142精神症状0.410.183精神症状0.940.274精神症状0.370.175头痛0.330.296意识障碍0.460.307癫痫0.460.218脑血管疾病0.210.18P0.05•血清与CSF中anti-N比较（共39例）CSF血清CNS-SLE13++1114-+512--0•抗淋巴细胞抗体与抗神经原抗体有交叉•抗r-RNP抗体12%~28%SLE（+）CSF：（-）•APL28%~55%CNS-SLE20%SLEPUMCH30%SLE53%CNS-SLE•CSF国外（250）PUMCH（58）蛋白↑22%~50%67%细胞数↑6%~34%16%*糖↓3%~4%（罕见）（-）氯（-）（-）压力26%*与死亡率有关表151例有中枢神经系统病变的系统性红斑狼疮患者的临床表现与脑脊液变化的关系症状检查异常脑脊液例数例数压力蛋白白细胞糖精神症状362982362意识障碍2424141580癫痫282392060无菌性脑膜炎30302227142脑血栓141461361脑出血774540截瘫121161071合计15113869113516•影像学表有中枢神经系统病变的系统性红斑狼疮患者的头颅CT及核磁共振表现症状CT（53例）核磁共振（43例）例数异常表现例数异常表现精神86侧脑室低密度区、脑沟裂增85白质脱髓鞘、点状出血症状宽、第四脑室前角脱髓鞘意识52脑萎缩44脑水肿、变性改变障碍1110多发低密度区、脑沟裂增宽、127多发性梗死癫痫脑萎缩、球形病变无菌性62脑沟裂增宽66多发性梗死、中脑导水脑膜炎管梗死脑血栓1212脑栓塞灶伴或不伴脱髓鞘病变44第四脑室梗死、皮质软化脑出血33出血44出血截瘫86多发梗死灶、脑室扩张65脑积水、脑点状出血、脑萎缩、脱髓鞘病变合计53414335例数40认知障碍MRI年龄12~62x34.2病程6~144（月）x60SLEDAIx12%T1小的皮层、皮层下低密度损伤提示血小管炎T2高密度损伤12.5%脑室扩大，与疾病严重程度、认知障碍、年龄、病程、用药无关AnnRheuDis2002VOL61(sup)96五.分类•1979年Kassan&Lockshin提出对CNS-SLE分类Arthitis&Rheum1979;22:1382-1385•1990年SingerJ,etal.NP-SLE诊断标准会议JRheumatol1990;17:1397-1402.1999年ACRNPSLE的分类•CNS无菌性脑膜炎脑血管病脱髓鞘综合征头痛（偏头痛、良性颅压高）运动障碍（舞蹈病）肌病癫痫急性意识障碍抑郁症认知功能障碍情感障碍精神异常Arthritis&Rheum1999;599-608•周围神经格林-巴例综合症自律障碍单神经病变（单支/多支）重症肌无力颅神经病变Plexopathy多神经病变六．诊断治疗•脑血管炎发生率实验室变化治疗10%CSF：细胞数↑大剂量静脉激素蛋白↑，Ig↑免疫抑制剂血清：高滴度抗DNA抗神经原抗体低补体C3、C4•脑血栓率主要变化治疗10%~20%APS、CT、MRI异常灶血小板拮抗剂血小板下降抗凝血激素+免疫抑制剂•出血率主要变化治疗2%APS、凝血功能下降激素血小板下降代替因子输血•狼疮头痛率表现治疗15%APS、Raynaud激素偏头痛的治疗血小板拮抗剂•认知障碍率表现治疗50%抗r-RNP、抗DNA激素、抗疟药CSF：抗神经原抗体免疫抑制剂低补体•器质性脑病综合征率表现治疗10%神经精神检查异常精神情感支持CT、MRI脑皮质萎缩去除药物和其他CNS的疾病激素、免疫抑制剂•治疗大剂量甲基强的松龙冲击免疫抑制剂的使用MTX+DM鞘内注射AnnRewImmunopathal,1994;16:313~321中华风湿病学杂志，1999；3：27~29中华风湿病学杂志，2001；5：220~222表10例CNS-SLEMTX加DXM鞘内注射治疗的情况鞘内注射鞘内注射后脑病缓解时间病例MTXDXM次数间隔时间h(mg)(mg)天/次1202028482101021248310101-24410101-125101027第二次后7261010274871010371281010371291010374810101057第五次后完全缓解表10例CNS-SLE的体征、CNS及影像学检查结果脑膜四肢脑脊液检查1）病例刺激征病理征压力蛋白头颅CT或MRI(Kpa)(g/L)1++右下肢2.451.32左侧脑室旁缺血灶2++双下肢2.751.99多发腔隙性脑梗死3+-2.051.304----5--2.152.196-+双下肢--7---0.538--1.910.859---1.41双基底节区梗死10-+双下肢--双脑室前角梗死注：1）10例患者其他生化检查和病原学均正常表CNS-SLE患者鞘内联合注射MTX加DXM前后CSF的变化（s）项目蛋白白细胞压力mg/L106/LmmH2O治疗前145287625.114.3202155治疗后6083836.82.1129108P值0.050.010.05六．鉴别诊断•感染•尿毒症脑病•药物•高血压