胃肠道间质瘤 病理

胃肠道间质瘤（gastrointestinalstromaltumors，GIST）GIST概念的变迁GIMT是指胃肠道所有非淋巴，非上皮的软组织肿瘤，包括GIST、平滑肌肿瘤、神经源性肿瘤以及少见的纤维母/肌纤维母细胞、脉管、脂肪源性肿瘤等。GIST最常见，约占GIMT的70%左右。是消化道最常见的间叶源性肿瘤,长期以来一直被诊断为消化道平滑肌(肉)瘤或(恶性)神经鞘膜瘤。GIST概念的变迁1980年以前胃肠道的间质瘤=平滑肌肿瘤1983年随着免疫组化、电镜及分子生物学的进展，Mazur和Clark通过对以往的消化道间叶肿瘤进行回顾性研究，发现这组肿瘤既无平滑肌分化又无神经源性分化的抗原表达和超微结构，而是一种非定向分化的间质瘤，于是首先将其命名为GIST。1998年GIST的分子研究有了重大突破，发现大部分GIST表达c-kit基因蛋白KIT（CD117），c-kit基因有功能获得性突变，并与GIST组织的发生和细胞增殖有关，是GIST的特征性表现。在此前后，又发现GIST多数表达CD34而平滑肌瘤却不表达，GIST的概念故而发生了重大改变。GIST概念的变迁GIST特指胃肠道间叶肿瘤中c-kit基因蛋白表达阳性，组织学呈梭形和上皮样细胞的肿瘤。GIST的组织起源Cajal细胞（IntestinalcellofCajal,ICC）主要存在于胃肠道固有肌层和肌间神经丛中，在胃肠道壁形成复杂的细胞网络；能调节肠蠕动，调节神经和平滑肌的神经传达，故又称为胃肠道起搏细胞。其与GIST肿瘤细胞有着共同的免疫表型和超微结构,均有KIT、CD34和波形蛋白（vimentin）阳性染色。但也有不向任何方向分化、完全是未分化的GIST，部分病例表达肌性标记。因此目前认为GIST起源于ICC或向ICC分化的原始间叶细胞（幼稚干细胞）。GIST的分子生物学研究c-KIT活化PDGF-RBCR-ABL融合蛋白染色体臂1p、14q、22q缺失恶性的还有9p缺失，8q、17q等扩增GIST的分子生物学研究c-KIT与胃肠间质瘤c-kit基因是HZ4猫科肉瘤病毒kit癌基因的同源物，位于人染色体4q12-13。c-kit是白色斑点显性基因的等位基因，属于原癌基因，其产物是III型酪氨酸激酶，编码145kD的跨膜糖蛋白—酪氨酸激酶受体，后者即c-KIT受体。研究发现几乎所有的Cajal细胞都表达c-kit，黑色素细胞、生殖细胞及造血干细胞也有表达。CD34与胃肠间质瘤CD34的基因位于1q32CD34分子为typeItransmembranecellsurfaceglycoprotein，分子量为110kdCD34功能尚未完全了解，已知与细胞粘附有关CD34表达于:造血干细胞，GIST，上皮样肉瘤血管内皮细胞、血管周细胞及其肿瘤GIST的分子生物学研究GIST的流行病学GIST占消化道恶性肿瘤的2.2%，每年发病率为2/10万，按此计算，预计中国每年的发病人数在20000-30000例之间。美国每年新发3000-6000例，平均5000例，主要的发病人群在60-80岁，无性别差异。大多数病人年龄在60、70岁年龄组，平均年龄60岁男性稍多于女性原发部位－胃59.1%－小肠32.2%－结直肠5.2%－食管1.1%－其他2.4%GIST的流行病学59.1%胃32.2%小肠3.5%其他*5.2%结直肠*包括食管，肠系膜，腹膜后GIST的临床表现常无症状,偶然发现，随肿瘤体积增大症状明显症状：症状和体征与肿瘤大小和部位有关，如果有症状，平均持续时间4-6个月可触及的腹部包块（38%）不明胃肠隐痛或不适（40%）胃肠出血（30%）贫血厌食,体重减轻,恶心呕吐,乏力急性腹腔内出血或穿孔胃部病变内窥镜表现GIST的病理诊断GIST是病理学诊断名词，用非组织学检查手段不能明确诊断。而GIST的病理诊断需根据特定组织学表现和免疫组化结果确定，两者缺一不可。大体特点在食管及胃肠道，小的肿瘤常位于管壁内,大的肿瘤可向周围膨出肿瘤常被描述为有薄的囊状界限,切面呈鱼肉状或褐色、灰红及斑驳样外观,可伴坏死、囊性空腔与出血改变,中央可有黏液变。胃肠外肿瘤呈结节或多结节状,切面鱼肉状或褐色,易碎,有的伴出血、坏死、囊腔形成。YourTopicGoesHereYoursubtopicsgohere光镜特点大部分病理学者根据GIST光镜下的细胞形态及所占比重将其分成三类:①梭形细胞为主型(70%)②上皮细胞为主型(20%)③混合细胞型(10%)。在不同部位，GIST细胞的类型所占比例亦不同。瘤细胞排列结构多样，可呈束状交叉、漩涡状、器官样、栅栏状、巢索状及假菊形团样.梭形细胞往往呈交叉束状、栅栏状或漩涡状排列;上皮样细胞则多以弥漫片状、巢索状排列为主。GIST间质可出现明显的出血、囊性变、胶原化、黏液变和团丝样纤维，后者为间质内团块状嗜伊红性物，电镜下其横切面呈纱线团样。免疫组化特征以CD117(酪氨酸激酶受体)和DOG-1、CD34最具特异性。抗体阳性率CD11795%DOG-190%CD3480%Desmin2%Actin(SMA)40%S1005%免疫组化表型CD117(+)、DOG-1(+)CD117(-)、DOG-1(+)CD117(-、DOG-1(-)CD117(+)、DOG-1(-)Ki-67在各病例之间差异很大大多数GIST10%尚未作为危险度分析的参考因素GIST的诊断思路YourTopicGoesHereYoursubtopicsgohereGIST中恶性10%-30%潜在恶性占70%-90%潜在恶性随着时间的推移转变成恶性所以，没有GIST是真正良性的，低度恶性和高度恶性更为确切许多学者推荐依据肿瘤大小和核分裂数来确定GIST的侵袭行为危险程度。如何准确判断GIST的良恶性一直是病理工作者面临的难题之一。有时候病理报告的危险度评估并不确切要求病理医生必需做到：CD117+DOG1，肿瘤大小及核分裂像希望临床医生做到的事情：熟悉危险度评估表格，根据病理提供的参数、结合临床和术中情况进行评估胃肠间质瘤的鉴别诊断CD117CD34DesminMSAS100Other胃肠间质瘤++-+/--/+平滑肌瘤--++-神经鞘瘤----+孤立性纤维瘤-+---纤维瘤病--+/-+-b-catenin黑色素瘤+/----+HMB45Melan-A梭形细胞癌KratinGIST的治疗手术切除是GIST的主要治疗手段GIST对放疗、化疗均不敏感，当前化疗药物的单药有效率均10%STI571现已被美国FDA批准上市，用于GIST的治疗，成为公认的治疗不可切除的、转移或复发的GIST的一线治疗药物，使得GIST的治疗进入了分子靶向时代。STI571(商品名Gleevec，格列卫；通用名甲磺酸伊马替尼)是一种小分子选择性蛋白酪氨酸激酶抑制剂，在体内外和细胞水平均可强烈抑制酪氨酸激酶的活性，是血小板衍化生长因子受体(PDGF2R)和干细胞因子(stemcellfactor，SCF)受体c-KIT的强抑制剂，同时抑制PDGF和SCF介导的生化反应，导致肿瘤细胞停止生长和发生凋亡。GIST靶向治疗后的改变大多数病例瘤细胞密度降低纤维化、组织细胞核炎症细胞反应极个别病例可向横纹肌肉瘤转化GIST播散转移大肿块直接浸润周围组织器官极少发生淋巴结转移腹腔种植血行转移--肝脏最常见，其次为肺、骨GIST的预后GIST的预后依赖于肿瘤的大小、细胞有丝分裂指数、肿瘤浸润深度和有无转移。15%-50%患者就医时已有转移。已有转移或不能手术的患者，中位生存期仅有10-20月，5年生存率35%。低、中度恶性72%5yearsurvival高度恶性18%5yearsurvival手术切除的5年生存率为50%-65%，术后85%的患者最终会复发、转移。胃肠道外间质瘤(EGIST)消化道以外的腹腔软组织如网膜、肠系膜、腹膜后等处亦可发生与GIST形态、免疫表型及分子遗传特征类似的肿瘤,称为EGIST。诊断EGIST必须密切结合临床,明确该肿瘤与消化道无关,尤其是需除外原发于消化道主要向浆膜外生长者。EGIST约占GIST的2.4%,以交界性及恶性病例多见,发生于腹腔者多于腹膜后者。GIST总结由未分化或多能的梭形或上皮样细胞组成，最常见消化道间叶性肿瘤免疫组化过表达c-KIT（CD117）和CD34和DOG-1对放疗和化疗均不敏感，主要依赖手术治疗分子靶向治疗效果肯定术后85%的患者最终会复发、转移,5年生存率为50%-65%