血管紧张素受体拮抗剂对心血管疾病的保护作用

血管紧张素受体拮抗剂对心血管疾病的保护作用心肌梗死心血管事件链神经激素激活左室重构危险因素•高脂血症•高血压•糖尿病•吸烟•肥胖•胰岛素抵抗•微量蛋白尿症动脉粥样硬化左室肥厚血管内皮功能不全微血管病变冠状动脉疾病心力衰竭死亡终末期微小血管肾病AdaptedwithpermissionfromDzauV,BraunwaldE.AmHeartJ.1991;121:1244-1263.卒中心肌梗死ACE-I醛固酮受体拮抗剂左室重构危险因素•高脂血症•高血压•糖尿病•吸烟•肥胖•胰岛素抵抗动脉粥样硬化左室肥厚血管内皮功能不全微小血管病冠状动脉疾病心力衰竭死亡终末期微小血管肾病SAVETRACEAIREEPHESUSCONSENSUSSOLVDRALESHOPEHOPEHOPEACE-I及醛固酮拮抗剂在心血管事件链中的作用CONSENSUS*NYHAIV级SOLVD治疗†NYHAII-III级ACEI对CHF患者的保护作用安慰剂(n=126)依那普利(n=127)*危险率下降40%(p=0.003).†危险率下降16%(p=0.0036).CONSENSUSTrialStudyGroup.NEnglJMed.1987;316:1429-1435.SOLVDInvestigators.NEnglJMed.1991;325:293-302.依那普利(n=1285)608040200安慰剂(n=1284)病死率(%)1206182430364248月CONSENSUS与SOLVDACEIs对心梗后患者的保护作用SAVEAIRETRACE0204060病死率(%)p=0.01919%群多普利雷米普利卡托普利p=0.00227%p=0.00124%n=2231n=2006n=1749心梗后3－16天开始治疗PittBetal.NewEnglJMed1999;341:709-717.RALES试验所有原因死亡率月安体舒通安慰剂36333027242118151296300.50.60.70.80.91.0P0.001生存率主要目的:所有原因死亡率随机性:NYHAIII(70%);IV(30%),平均EF25%安慰剂组841例;安体舒通组822例试验结果:过早地中止试验1年平均随访24个月安慰剂组年死亡率为20%死亡率:安慰剂组46%;安体舒通组35%总死亡率下降30%心衰恶化率下降35%男子女性化10%EHPHESUS所有原因死亡率心梗后3－14天给予依普利酮治疗PittB.etal.,NEnglJMed2003;348:1309-21.05101520253035400369121518212427303336累计发生率(%)P=0.008RR=0.85(95%CI,0.75-0.96)随机分组后时间（月）安慰剂依普利酮双盲、安慰剂对照试验，依普利酮对AMI伴有左室功能不全和心衰患者的保护作用3313例患者服用依普利酮(25mg,滴定最大剂量为50mg/d;vs3319例患者服用安慰剂）总死亡率－下降15%CV死亡率－下降17%猝死率－下降21%因HF住院率－下降23%心肌梗死ACE-I醛固酮受体拮抗剂左室重构危险因素•高脂血症•高血压•糖尿病•吸烟•肥胖•胰岛素抵抗动脉粥样硬化左室肥厚血管内皮功能不全微小血管病冠状动脉疾病心力衰竭死亡终末期微小血管肾病SAVETRACEAIREEPHESUSCONSENSUSSOLVDRALESHOPEHOPEHOPEACE-I及醛固酮拮抗剂在心血管事件链中的作用ACEI长期治疗后的血管紧张素II逃逸现象*p0.001versusplacebo.BiollazJ,etal.JCardiovascPharmacol.1982;4:966-972.*********10080604020010020100血浆ACE(nmol/mL/min)血浆血管紧张素(pg/mL)安慰剂4h24h123456月住院肾素抑制剂所有受体阻滞剂血管紧张素II肾素血管紧张素转换酶血管紧张素原ACE抑制剂血管紧张素I肝脏组织循环局部非肾素通路-t-PA-组织蛋白酶G-Tonin非ACE通路-胃促胰酶-CAGE-组织蛋白酶G肾素－血管紧张素系统转换通路血管紧张素受体ACE-I对血管紧张素II和缓激肽的作用ACE-I血管紧张素转换酶缓激肽血管紧张素II肾素血管紧张素转换酶AT1&AT2血管紧张素原血管紧张素I血管收缩无活性缓激肽NO•咳嗽•肾性水肿•肾功能不全•高血压血管舒张•抗生长•抗增殖ARB对血管紧张素II和缓激肽的作用ARB血管紧张素转换酶血管舒张缓激肽血管紧张素转换酶血管紧张素原血管紧张素II无活性缓激肽NO•无咳嗽•无肾性水肿血管收缩;血管舒张AT1;AT2血管紧张素I肾素•No生长ARBs在心血管事件链中的作用心肌梗死左室重构危险因素•高脂血症•高血压•糖尿病•吸烟•肥胖•胰岛素抵抗动脉粥样硬化左室肥厚血管内皮功能不全微小血管病冠状动脉疾病心力衰竭死亡终末期微血管心肾疾病OPTIMAALVALIANTRENAALIDNTIRMA-2MARVALEliteIIVal-HeFTCHARMNAVIGATORONTARGETTRANSCENDARBs在心血管事件链中的作用LIFEValue卒中血管紧张素受体拮抗剂在心衰中的作用?ELITEII:PittB,etal.Lancet.2000;355:1582-1587.所有原因死亡率生存率所有原因病死率或住院率无事件概率猝死/复苏停搏无事件概率0100200400300500600700随访(天)p=0.16p=0.08p=0.18卡托普利氯沙坦1.00.80.60.40.20.01.00.80.60.40.201.00.80.60.40.20试验目的:氯沙坦优于卡托普利主要终点:所有原因死亡率次要终点:猝死;所有原因和因CHF住院率随机分组:3152例ACE-I受益患者65岁,NYHAII-IV,EF40%氯沙坦;50mgqd(n=1578)卡托普利;50mgtid(n=1574)随访:直到510例死亡ACE-I与AT1受体拮抗剂联合应用•ACE-Is可增加缓激肽含量•ARBs可阻断血管紧张素对AT1受体的有害作用.•ACE-I与ARB联用会产生更大益处吗?Val-HeFT:研究回顾5010例患者18岁;EF40%;NYHAII–IV利尿剂(85%),地高辛(67%),-阻滞剂(35%)ACE抑制剂(93%)缬沙坦40mgbid调整至160mgbid随机分组接受基础治疗安慰剂Val-HeFT:所有原因病死率与病残率联合终点CohnJN.Circulation.2000;102:2672-2676.0657075808590950369121518212427缬沙坦安慰剂100p=0.009月无事件概率(%)危险下降13.3%Val-HeFT:因心力衰竭住院*0657075808590950369121518212427100p0.00001月无事件概率危险下降27.5%*Firsthospitalization.CohnJN.Circulation.2000;102:2672-2676.缬沙坦安慰剂所有原因病死率和病残率联合终点未接受ACEI基础治疗亚组03691215182124270.400.490.570.660.740.830.911.00p0.00002月无事件生存率危险下降49%MaggioniAP,AnandISetal.JACC,2002)缬沙坦n=185安慰剂n=18150100036912151821242730生存率(%)60708090随机分组后(月)危险下降41%P=0.017所有原因死亡率未接受ACEI基础治疗亚组MaggioniAP,AnandISetal.JACC,2002)缬沙坦n=185安慰剂n=181Val-HeFT病死率/病残率联合终点分析ACEI/-阻滞剂（BB)亚组31%-18%,P0.002153547521%-45%,P0.031731525%+18%,P=0.1791202115患者例数15036681554事件个数5452317922%47%ACE-INoBBNo35%ACE-INoBBYesACE-IYesBBYes首例病死率和病残率事件的事件(%)05101520253035404550ACE-IYesBBNo36%28%-45%,P0.00411231缬沙坦安慰剂三组治疗病死率/病残率均增加是偶然发生吗？如何解释？三组治疗的副作用可以用替代终点的改变来解释吗？心力衰竭的替代终点•血液动力学改变•心率失常•自主神经系统标记物•运动能力•心室重构•神经激素时间(月)*血浆BNP(pg/mL)(N=844)*平均值±SEM.安慰剂基线=177.6缬沙坦基线=183.5(N=1890)(N=1710)(N=)1850(N=1633)(N=823)P0.001P0.001P0.001041224-40-30-20-1001020(Latini,Masson,Anand,etal.Circulation2002;106:2454-2458)血浆BNP最小均方的变化：缬沙坦与安慰剂比较从基线至终点血浆BNP最小均方的变化缬沙坦安慰剂常规治疗基础上P0.00058448115885115958688639500-50-100ACEI(N)BB(N)ACEI(Y)BB(N)ACEI(N)BB(Y)ACEI(Y)BB(Y)200150100BNP(pg/mL)P=0.049P0.001P=0.023(Latini,Masson,Anand,etal.Circulation2002;106:2454-2458)时间（月）安慰剂基线NE472缬沙坦基线NE456均值±SEM.(N=1894)(N=1713)(N=840)(N=1855)(N=1635)(N=816)041224-10010203040P=.003NE的变化(pg/ml)P=.002P=.0005从基线起血浆NE最小均方的变化(Latini,Masson,Anand,etal.Circulation2002;106:2454-2458)从基线至终点血浆NE的变化安慰剂缬沙坦ACEI不BB不ACEI不BB是ACEI是BB是ACEI是BB不AllPatients020406080P=.001P=NSP=.001P=NSP=NS197919418585116011594759687638安慰剂缬沙坦100120血浆NE的变化(pg/mL)常规治疗基础上(Latini,Masson,Anand,etal.Circulation2002;106:2454-2458)–BB–ACEIVal-HeFT超声心动检查结果分析标准心衰治疗联合EF与LVIDd的变化WongM.PosterPresentation51stScientificSessionACC2002p=0.00075p=0.25129p=0.00033p=0.0081p=0.65523p=0.00002p=0.01403p=0.00143p=0.00897p=0.19575EF的变化(%)LVIDd的变化(cm/m2)6543210缬沙坦安慰剂0.050-0.05-0.1-0.15-0.2+ACEI+BB+ACEI–BB+BB–ACEI所有患者CHARM联合用药组CHARM心功能良好组CHARM试验3组试验比较坎地沙坦与安慰剂对有症状的心衰患者的作用CHARM替代治疗组n=2028LVEF40%不能耐受ACEIn=2548LVEF40%ACEI治疗组n=3025LVEF40%服用/未用ACEI治疗全部试验的主要终点:所有原因死亡每个试验的主要终点:心血管死亡或因慢性心衰住院HF,heartfailure;LVEF,leftventricularejectionfraction.PfefferMAetal.Lancet.2003;362:759-766.CHARM试