血栓形成及溶栓基本知识大略复习

血栓形成及溶栓基本知识大略复习南华附二神经内科孙贺东一般认识深入理解检验监测药物靶点XIIIXIIIa可溶性纤维单体血小板聚集(GPIIb/IIIa+纤维蛋白原)强的血小板-纤维蛋白网纤维蛋白网弱的血小板血块弱纤维蛋白血块血小板聚集+纤维蛋白网血块发展纤维蛋白原静止的血小板血栓形成过程血栓形成过程•（一）血小板1.血小板粘附：血管内皮受损，胶原纤维暴露，在vWF存在下，血小板GP1-b与vWF结合，血小板粘附，机械性堵塞伤口。2.血小板聚集：GPⅡb与Ⅲa结合，形成GPⅡb/Ⅲa复合物，在凝血酶的参与下，血小板发生聚集，此为一相聚集。3.血小板释放：血小板释放ADP，5-HT，PF3等，促进血小板的第二相聚集，形成血小板血栓。•（二）血管因素1.反射性收缩，使血管破裂处缩小，血流变慢。2.刺激血小板粘附，形成白色附壁血栓。3.激活凝血系统，形成稳固的红色血栓。血栓形成过程•（三）凝血系统凝血过程是一系列凝血因子被相继酶解激活的过程，最终生成凝血酶，形成纤维蛋白凝块。血栓形成过程•（四）纤溶系统纤溶系统，主要作用是将沉积在血管内外的纤维蛋白溶解，以保证血管通畅，防止血栓形成和促进伤口愈合等。血栓形成过程血栓形成过程深入一点理解•一、血管内皮细胞的作用•血管内皮细胞，血管内皮细胞(VEC)为衬贴于血管腔面的单层扁平上皮细胞，由中胚层成血管细胞分化而来，它沿着血管内壁单层有序排列，直接与血液的各种成分相接触。VEC厚薄不一（1μm-0.1μm），大小较一致，形态扁平，宽约10~15μm，长约25~50μm。成人约有6x1013个VEC，净重约1kg。血栓形成过程深入一点理解是被覆于血管壁内表面的机械屏障膜，是维持血液流动状态的重要条件，也是机体重要的内分泌器官之一。内皮细胞之间的粘合质紧密相连，与内皮细胞一起发挥着阻止血细胞渗出血管外的屏障作用；内皮细胞下层的结缔组织(如胶原、弹力纤维等)结构完整，能维持血管壁一定的张力。•一、血管内皮细胞的作用•1．调节血管收缩与舒张•血管内皮细胞通过合成、分泌血管内皮收缩因子(EDCF)、血管内皮舒张因子(EDRF)及内皮超极化因子(EDHF)，对调节和维持血管的收缩与舒张功能发挥着重要作用。血栓形成过程深入一点理解•一、血管内皮细胞的作用•2．内皮细胞的促凝血作用•内皮细胞损伤后，内皮下的IV和V型胶原以及微纤维暴露，使血小板聚集并释放TXA2，vWF还可加强血小板的粘附。血管性假血友病因子(vonWillebrandfactor,vWF)由血管内皮细胞及巨核细胞合成和分泌，是一种存在于血浆、内皮细胞表而和血小板a颗粒的糖蛋白，最初以无活性的前体形式存在，经糖基化后水解成为成熟的亚单位。vWF是因子VIII的辅助因子，它是血小板与内皮细胞粘附的中介物。•内皮细胞分泌的血小板活化因子是血小板、中性粒细胞和单核细胞的强激活剂，诱导血小板与炎症部位的内皮细胞粘附，同时还能趋化白细胞穿过单层内皮细胞；增加微血管的通透性。血管紧张素II、组织胺、ATP、缓激肽、凝血酶、肿瘤坏死因子和血管加压素等都能刺激内皮细胞合成血小板活化因子，前列环素(PGI2)则抑制其合成。血栓形成过程深入一点理解•一、血管内皮细胞的作用•3．内皮细胞的抗凝血作用•VEC的抗血栓形成功能是由血管内皮细胞合成的抗血栓物质来完成的。VEC合成的抗血栓物质主要有PGI2、硫酸乙酰肝素—抗凝血酶Ⅲ系统、凝血酶—血栓调理蛋白(TM)—蛋白C系统、纤溶酶原激活剂及抑制剂等。血栓形成过程深入一点理解•一、血管内皮细胞的作用•4．内皮细胞的纤溶作用：纤溶酶原激活剂及抑制剂•血管内皮细胞能够合成两种不同的纤溶酶原活化物，即尿激酶型纤溶酶原激活剂(uPA)和组织型纤溶酶原激活剂(tPA)。•两者分子结构有许多相似之处，它们都能激活纤溶酶原，uPA的特异性较差，tPA则对纤维蛋白有较高的亲和性。当血液凝固，纤维蛋白形成以后，tPA和纤溶酶原都结合到纤维蛋白上，这时tPA就在纤维蛋白表面使纤溶酶原活化，从而在局部发挥纤溶作用，所以特异性高。•血管内皮细胞还合成tPA、uPA的纤溶酶原抑制剂(PAI)，所以，血管内皮细胞一方面具有纤溶酶原活化作用，同时又具备抑制纤溶酶原活化的作用。•在血管内皮细胞通过活化纤溶酶原溶解血栓的同时，又借助抑制剂控制纤溶的程度，防止纤维蛋白过度溶解。利用这两种截然不同的活性，内皮细胞维持止血与抗血栓形成二者之间的平衡血栓形成过程深入一点理解•二、血小板的作用•1.血小板结构：人的血小板平均直径约2～4微米，厚0.5～1.5微米，平均体积7立方微米。•血小板膜是附着或镶嵌有蛋白质双分子层的脂膜，膜中含有多种糖蛋白，已知糖蛋白Ⅰb与粘附作用有关，糖蛋白Ⅱb/Ⅲa与聚集作用有关，糖蛋白Ⅴ是凝血酶的受体。•血小板膜外附有由血浆蛋白、凝血因子和与纤维蛋白溶解系统有关分子组成的血浆层（血小板的外复被）。•血小板胞浆中有两种管道系统：与表面相连的开放管道系统和致密管系统。前者扩大了血小板与血浆的接触面积；后者相当内质网。•血小板周缘的血小板膜下有十几层平行作环状排列的微管，近血小板膜处还有较密的微丝（肌动蛋白）和肌球蛋白，它们与血小板的形态的维持及变形运动有关。•血小板内散在着两种颗粒：α颗粒内容物是中等电子密度，含纤维蛋白原、血小板第4因子、组织蛋白酶A、组织蛋白酶D、酸性水解酶等。致密颗粒内容物电子密度极高，含有5－羟色胺、ADP、ATP、钙离子、肾上腺素、抗血纤维蛋白酶、焦磷酸等。•另外，在血小板中还存在有线粒体、糖原颗粒等。血栓形成过程深入一点理解•二、血小板的作用•2.三种功能状态：•循环型血小板：在正常的血液循环中，血小板并不与内皮细胞表面或其他细胞发生作用，而是沿着毛细血管内壁排列，维持其完整性。•树突型血小板：血管局部受损伤时，首先是受损的血管壁发生收缩，使局部血液流动变慢或减少。血液中的血小板在vWF因子存在下迅速粘附于暴露的胶原纤维，此时血小板被激活，血小板形态发生改变，由正常的圆盘状态变为圆球形，伪足突起，血小板发生聚集(血小板膜糖蛋白IIb/IIIa由纤维蛋白原介导发生互相粘附、聚集)，此为血小板第一相聚集。•粘性变形的血小板：激活的血小板便发生释放反应和花生四烯酸代谢，其中许多物质，如血小板的ADP等，可加速血小板的聚集、变性成为不可逆的“第二相聚集”，形成白色血栓，构成了初期止血的屏障。与此同时，由血小释放和激活许多促凝物质参与血液凝固反应。血小板膜磷脂表面提供了凝血反应的场所，血小板第3因子在凝血过程多个环节中发挥重要作用，血小板合成释放的TXA2和5-HT促使进一步收缩，血小板收缩蛋白则最终可使纤维蛋白收缩(血块收缩)，使血栓更为坚固，止血更加彻底。血栓形成过程深入一点理解激活状态血小板名称分子量（Kd）主要功能GPⅠa160与GPⅡa形成复合物，是胶原的受体GPⅠb165GPⅠc148与GPⅡa形成复合物，是Fn的受体GPⅡa130与GPIa或GPIc形成复合物，是胶原和Fn的受体GPⅡb147GPⅢa105与GPⅡb形成复合物GPⅣ88是TSP的受体GPVⅤ82是凝血酶的受体GPⅨ22与GPⅠb形成复合物表主要血小板膜糖蛋白•（三）凝血系统凝血过程是一系列凝血因子被相继酶解激活的过程，最终生成凝血酶，形成纤维蛋白凝块。凝血过程通常分为：①内源性凝血途径；②外源性凝血途径；③共同凝血途径。内源性凝血途径和外源性凝血途径的主要区别在于启动方式和参加的凝血因子不同。但所谓内源性或外源性凝血并非绝对独立的，而是互有联系。血栓形成过程深入一点理解血浆凝血因子凝血因子有I—XIII，及PK，HMWK共14个，无Ⅵ；被激活的因子在罗马数字下方注以a字；Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的生成依赖维生素K。IV因子为钙离子。•内源性凝血途径的启动•当血管壁发生损伤，内皮下组织暴露，带负电荷的内皮下胶原纤维与凝血因子接触，因子Ⅻ即与之结合，在HK和PK的参与下被活化为Ⅻa。在不依赖钙离子的条件下，因子Ⅻa将因子Ⅺ激活。在钙离子的存在下，活化的Ⅺa又激活了因子Ⅸ。单独的Ⅸa激活因子X的效力相当低，它要与Ⅷa结合形成1：1的复合物，又称为因子X酶复合物。这一反应还必须有Ca2+和PL共同参与。•外源性凝血途径的启动•组织因子(tissuefactor,TF):是一个由263个氨基酸残基组成的跨膜单链糖蛋白,分子量约为47kDa。正常情况下,组织因子位于血管壁外膜细胞,不存在于循环中或不与循环血液接触,只有当血管壁的完整性遭到破坏时TF才暴露于循环血液,通过激活凝固级联反应发挥止血作用。凝血途径（四）抗凝血系统（1）细胞抗凝机制:单核-巨噬细胞吞噬清除凝血过程中的有关物质和产物（2）抗凝血酶系统：抗凝血酶（Antithrombin,AT）→灭活Ⅱ、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa；是体内最重要的抗凝物质，其抗凝作用占体内总抗凝血功能的50％－67％，在肝素介导下起作用。抗凝血酶是一种由肝产生的糖蛋白肝素辅因子Ⅱ（HeparincofactorⅡ,HCⅡ）→灭活Ⅱ，Ⅹa（肝素和硫酸皮肤素促进，1000倍）HCⅡ是由肝细胞合成的一种单链多肽糖蛋白（3）组织因子途径抑制物（TFPI）：→抑制“TF-FⅦa”复合物和Ⅹa组织因子途径抑制物(tissuefactorpathwayinhibitor,TFPI)是控制凝血启动阶段的一种体内天然抗凝蛋白，它对组织因子途径(即外源性凝血途径)具有特异性抑制作用，曾称为外在途径抑制物。因为血浆中的TFPI大部分存在于脂蛋白部分，故早期称为脂蛋白相关凝血抑制物。（4）蛋白C/蛋白S系统：灭活Va、VIIIa，激活纤溶系统蛋白C是一种依赖维生素K的蛋白，其活化和抗凝作用需要辅因子—血栓调理蛋白和凝血酶。凝血酶与存在于血管内皮细胞表面的血栓调理蛋白结合，使血浆中的蛋白C活化。活化的蛋白C(Ca)可使FⅤa和Ⅷa灭活;并且凝血酶与血栓调理蛋白结合后即失去促使纤维蛋白凝块形成的作用，故具抗凝作用。（活化蛋白C抵抗现象-因子VLeiden突变）血栓形成过程深入一点理解（五）纤溶系统•纤维蛋白溶解系统，简称为纤溶系统，主要作用是将沉积在血管内外的纤维蛋白溶解，以保证血管通畅，防止血栓形成和促进伤口愈合等。•纤溶酶的激活又包括内激活和外激活两种途径。在内激活途径中，激活的Ⅻa与HMWK可使前激肽释放酶（PK）转变为激肽释放酶（KLK,又称激肽释放酶原,激肽原酶）,后者不但以HMWK为底物释放九肽即缓激肽(BK,属激肽释放酶－激肽系统)，还可激活纤溶酶原为纤溶酶。在外激活途径中，组织型纤溶酶原激活物(t-PA)、尿激酶型PA(u-PA)和链激酶(SK)，也可使纤溶酶原转变为纤溶酶。但t-PA、u-PA和SK受纤溶酶原活化剂抑制物(PAI1和PAI2)的抑制。•纤溶酶不仅能降解纤维蛋白和纤维蛋白原，还能分解凝血因子、血浆蛋白和补体。•但纤溶酶能与血浆中的α2-抗纤溶酶结合，形成纤溶酶-抗纤溶酶复合物，从而抑制纤溶酶的丝氨酸蛋白酶的酶解活性。血栓形成过程深入一点理解纤溶系统的组成成分•1.内源性激活途径•所有参与的因子均以前体物形式存在于血浆中。因此在凝血过程的开始，因子XⅡa的碎片就启动了纤溶活性。Ⅻa与HMWK可使前激肽释放酶（PK）转变为激肽释放酶（K,激肽原酶），可激活纤溶酶原为纤溶酶。•在血栓形成的微环境中，血浆和内皮细胞分泌的纤溶酶原激活剂大量渗入血栓内，激活陷入血块中的纤溶酶原。纤溶酶溶解纤维蛋白凝块。陷入血块中的纤溶酶抑制剂，包括α2-抗纤溶酶，可将过多的纤溶酶灭活。•2.外源性激活途径•激活物来自组织或血管内皮细胞。有组织型和尿激酶型两种纤溶酶原激活剂，二者均是丝氨酸蛋白酶，是纤溶酶原的直接激活物。•尿激酶(uPA)分子量为54000道尔顿，由肾细胞合成分泌到尿液中。此外，某些恶性细胞可分泌尿激酶型激活剂。•组织型激活剂(tPA)，分子量为70000道尔顿，存在于许多组织和器官中。内皮细胞合成丰富的组织型纤溶酶原激活剂，可平衡止血机制。在许多物质（如血管扩张药、肾上腺素、血液瘀滞、蛋白C）刺激下，都可诱发