血栓形成机制和临床抗栓策略-2014CISC

血栓形成机制和临床抗栓策略动脉粥样硬化是冠心病的病理基础炎症加重，脂质核心增大SMC和纤维组织减少不稳定斑块形成，发生破裂斑块破裂导致斑块内物质溢出和急性血栓形成不稳定斑块破裂后斑块发展内膜增厚粥样瘤形成发生正常动脉内皮功能紊乱LDL进入动脉壁LDL被氧化单核细胞浸润内皮功能减退LDL进入动脉壁、被氧化，内皮功能紊乱持续存在泡沫细胞形成SMC迁移，合成纤维组织血管壁炎症，脂质核心形成并发症未阻塞的管腔血栓团块血栓形成是急性冠脉事件的主要发病机制通常由冠脉内部分阻塞的血小板血栓形成引起引起斑块破裂处GPIIb/IIIa介导的纤维蛋白原交联性血小板聚集GPIIb/IIIa纤维蛋白原动脉管壁血小板破裂的斑块ACS是由冠状动脉粥样硬化性心脏病引起的，与增加心脏原因死亡、心肌梗死及不稳定性心绞痛危险性相关的一组临床病状。ACS是一组冠状动脉粥样硬化斑块破裂、血栓形成或血管痉挛而致急性或亚急性心肌缺血的临床综合征。抗栓治疗靶目标：血小板系统、凝血系统组织因子血浆凝血级联反应促凝血酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白血栓血小板聚集GPIIb/IIIa构象激活胶原血栓素A2ADPAT阿司匹林氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛GPIIb/IIIa抑制剂比伐卢定FactorXaLMWH肝素磺达肝癸钠TRA抗血小板治疗抗凝治疗AT动脉血栓主要是白血栓JacksonSP.NatMed.2011Nov7;17(11):1423-36.不稳定快速进展与红血栓不同，白血栓富含血小板红血栓白血栓成分红细胞、纤维蛋白富含血小板形成位置下游的血流缓慢区域粥样硬化斑块破裂处JacksonSP.NatMed.2011Nov7;17(11):1423-36.JacksonSP.NatMed.2011Nov7;17(11):1423-36.白血栓形成的过程—血小板的粘附、聚集动脉血栓性疾病主要采用抗血小板治疗GrossPL,WeitzJI.ClinPharmacolTher.2009Aug;86(2):139-46MackmanN,etal.Nature.2008Feb21;451(7181):914-8..动脉血栓：•动脉血栓富含血小板，纤维蛋白相对较少•抗血小板治疗用于动脉血栓性疾病的预防和急性治疗静脉血栓：•静脉血栓富含纤维蛋白和红细胞，血小板较少•抗凝治疗主要用于静脉血栓性疾病的预防和治疗PDE3抑制剂:西洛他唑双嘧达莫P2Y12受体抑制剂：GPIIb/IIIa抑制剂:阿昔单抗依替巴肽替罗非班纤维蛋白原TXA2凝血酶ADPPGE1坎格雷洛氯吡格雷elinogrel普拉格雷替格瑞洛噻氯匹定凝血酶PAR-1拮抗剂：E5555vorapaxar血栓素抑制剂:阿司匹林利多格雷S18886↑cAMPPDEGMPGPIIb/IIIa激活P2Y12AATXA2COX阿司匹林+–抗血小板治疗作用靶点MeadowsTA,BhattDL.CircRes.2007;100:1261-1275.阿司匹林和氯吡格雷是当前ACS患者最常用的抗血小板药物GaoR,etal.Heart.2008May;94(5):554-60.•一项多中心、前瞻性研究，对中国18个省市51家医院的2973例因疑似ACS住院的患者进行调查，了解其治疗现状。CPACS（n=2973）住院期间的抗栓治疗现状当前抗血小板治疗存在的问题1.PowerRF,etal.ExpertRevCardiovascTher.2012Oct;10(10):1261-72.2.BillettHH.CardiolClin.2008May;26(2):189-201•抗血小板效应相对较弱1•存在阿司匹林无应答或抵抗(5%-75%)，可导致不良预后2阿司匹林氯吡格雷•是前体药物，需在多个细胞色素酶作用下经肝脏转化为活性代谢产物，延迟抑制血小板活化1•治疗反应存在变异性，与CYP450酶的基因多态性有关，尤其是CYP2C19（人群中20%-50%携带功能下降等位基因），可降低抑制血小板效应且增加心血管不良事件1•关注CYP450介导的药物相互作用1•与P2Y12受体不可逆性结合，因可增加围手术期出血，不符合行急诊手术患者的需求1ACS患者理想的抗血小板药物SibbingD,etal.Hamostaseologie.2013;33(1):9-15.延迟起效应答变异性大不充分的抗血小板效应快速起效作用一致强效氯吡格雷的药理学特性需求理想的抗血小板药物新型P2Y12受体抑制剂：不同的化学结构氯吡格雷和普拉格雷的活性代谢产物上的活性巯基可与P2Y12受体胞外半胱氨酸残基Cys17与Cys270之间形成二硫键，导致与P2Y12受体不可逆结合替格瑞洛是一种环-戊基-三唑嘧啶(CPTP)，与P2Y12受体可逆结合BeckerRC,etal.ThrombHaemost2010;103:535–544噻吩并吡啶环-戊基-三唑嘧啶AngiolilloDJ&UenoM.JAmCollCardiolInterv2011;4:411–414GiorgiMA,etal.ExpertOpinPharmacother2011;12:1285-1295直接作用前体西洛他唑替格瑞洛坎格雷洛普拉格雷氯吡格雷小肠吸收小肠吸收血小板激活抑制血小板聚集稳定血小板聚集血小板激活血小板激活活性代谢产物血小板激活经肝脏CYP代谢经肝脏CYP代谢经肝脏CYP代谢无活性代谢产物酯酶类颗粒分泌Ca2+活化Ca2+流出新型P2Y12受体抑制剂无需肝脏代谢激活替格瑞洛无需肝脏代谢激活，直接起效，不受CYP基因多态性的影响新型P2Y12受体抑制剂较氯吡格雷600mg更快速、强效抑制血小板聚集GurbelPAetal.Circulation2009;120:2577–2585ONSET/OFFSET研究2（n=123例稳定性冠心病患者）*组间相比:P0.00010.5124824时间（h）100806040200******替格瑞洛180mg氯吡格雷600mg安慰剂IPA(%;20mMADP)*遗传多态性对氯吡格雷反应变异性的影响BonelloL,etal.JAmCollCardiol.2010Sep14;56(12):919-33..P-糖蛋白(ABCB1基因多态性)?有限的吸收小肠吸收酯酶90%两步转换肝脏细胞色素P45010%2C19,1A2,2B62C19,2C9,3A4,2B6活性代谢产物的变异性遗传多态性，以及药物之间的相互作用广泛的药效学应答，无应答临床预后恶化吸烟他汀,CCBPPI*2*17*2*17PPI氯吡格雷SR26334(无活性)2-Oxo-氯吡格雷R-130964(活性)CLARITY-TIMI281.5560.6143.943EXCELSIOR1.6310.5185.138TRITON-TIMI381.5281.0662.191AFIJI5.3802.32112.473FAST-MI0.7900.5891.059RECLOSE2.3201.1204.808ISAR1.2300.8931.695CLEAR-PLATELETS3.9491.11214.022INTERMOUNTAIN1.2900.9661.7230.10.20.512510HigherRiskinNon-carriersHigherRiskinCarriersof1or2Reduced-FunctionAllelesHazardRatioand95%CIHRLowerLimitUpperLimitOverallHR1.5795%CI1.13-2.16P=0.006MACE(0tomax)MegaJ,etal.JAMA2010;304:1821-30CYP2C19基因型决定氯吡格雷的临床疗效——心血管死亡、心梗、卒中新型P2Y12受体抑制剂较少受到CYP2C19基因多态性的影响MegaJL,etal.NEnglJMed.2009;360(4):354-362MegaJL,etal.Circulation.2009;119(19):2553-2560WallentinL.etal.Lancet.2010;376(9749):1320-8氯吡格雷（0-15个月）替格瑞洛（0-12个月）TRITON–TIMI38研究PLATO基因亚组新型P2Y12受体抑制剂双重抑制P2Y12受体和腺苷摄取抑制P2Y12受体1,2抗血小板效应抑制腺苷摄取(ENT-1)3,4,5加强的局部腺苷反应可能导致:–额外的血小板聚集/活化抑制作用3–心肌保护6–血管舒张5,7,8–炎症调节–呼吸困难7AC,腺苷酸环化酶;ADP,二磷酸腺苷;cAMP,环磷酸腺苷;ENT,平衡型核苷转运载体.红细胞腺苷cAMP血小板ADPENT-1替格瑞洛ACGiGsA2AP2Y12血小板活化/聚集1.vanGiezenJJJ,etal.JThrombHaemost2009;7:1556-1565.2.WallentinL.EurHeartJ2009;30:1964-1977.3.NylanderS,etal.JThrombHaemost2013;11:1867-1876.4.ArmstrongD,etal.JCardiovascPharmacolTher;Inpress.5.vanGiezenJJJ,etal.JCardiovascPharmacolTher2012;17:164-172.6.WangK,etal.ThrombHaemost.2010;104:609-17.7.WittfeldtA,etal.JAmCollCardiol2013;61:723-727.8.AlexopoulosD,etal.CircCardiovascInterv2013;19:5121-5126.新型P2Y12受体抑制剂降低心血管死亡和全因死亡WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:1045–1057.所有患者*替格瑞洛(n=9,333)氯吡格雷(n=9,291)替格瑞洛HR(95%CI)P值**主要终点，n(%/年)心血管死亡/心肌梗死†/卒中864(9.8)1,014(11.7)0.84(0.77–0.92)0.001次要终点，n(%/年)全因死亡/心肌梗死†/卒中901(10.2)1,065(12.3)0.84(0.77–0.92)0.001心血管死亡/心肌梗死†/卒中/严重的复发性缺血/复发性缺血/TIA或其他动脉血栓1,290(14.6)1,456(16.7)0.88(0.81–0.95)0.001心肌梗死†504(5.8)593(6.9)0.84(0.75–0.95)0.005心血管性死亡353(4.0)442(5.1)0.79(0.69–0.91)0.001卒中125(1.5)106(1.3)1.17(0.91–1.52)0.22全因死亡399(4.5)506(5.9)0.78(0.69–0.89)0.001‡名义显著性两组均包含阿司匹林.百分比是12个月时终点发生率的Kaplan-Meier估计值*患者可能发生了1种类型以上的终点。血管原因死亡包括致死性出血。仅将创伤性致死性出血从心血管死亡的范畴内排除。**将治疗作为因素并采用Cox回归分析计算。†排除无症状性心梗;‡全因死亡在卒中后进行检测，而该指标无显著性，因此结果可考虑为名义上的显著性时间间隔替格瑞洛n/N(K-M%)氯吡格雷n/N(K-M%)HR(95%CI)P值1~30天443/9333(4.8)502/9291(5.4)0.88(0.77~1.00)0.04531~360天413/8763(5.3)510/8688(6.6)0.80(0.70~0.91)0.0011~60天524/9333(5.7)622/9291(6.7)0.84(0.75~0.94)0.002761~360天332/8628(4.4)390/8521(5.3)0.84(0.73~0.97)0.02041~90天590/9333(6.4)683/9291(7.