女性雄激素过多相关疾病诊断及抗雄激素治疗选择

昆明医科大学第一附属医院，教授、主任医师，硕士生导师中华医学会计划生育委员会青年委员中国优生科学协会生殖道疾病诊治分会委员云南省医学会计划生育分会副主任委员云南省医学会生殖内分泌分会委员云南省医学会医疗事故技术鉴定专家云南省高校妇产科专业学科带头人北京大学医学部访问学者云南省教育厅高校教师教学比赛一等奖《中国实用妇科与产科杂志》编委黄学惠女性雄激素过多相关疾病诊断及抗雄激素治疗选择昆明医科大学第一附属医院妇科黄学惠教授主要内容思诺思®有效治疗失眠2炔雌醇/醋酸环丙孕酮片抗雄治疗的有效性和安全性3女性雄激素过多症的治疗选择2女性雄激素过多症的诊断1正常女性雄激素来源肾上腺皮质卵巢生化诊断睾酮（总）20~80ng/dl游离睾酮（计算所得）*0.6~6.8pg/ml有生物活性的睾酮*1.6-19.1ng/dl游离睾酮的百分率0.4~2.4%性激素结合蛋白18~114nmol/L雄烯二酮20~250ng/dl硫酸脱氢表雄酮100~350μg/dl17-羟孕酮（卵泡期）30~200ng/dl女性血清雄激素的正常值患者血清总睾酮水平与临床高雄症状的程度不一定正相关性段涛，丰有吉译.NOVAK妇科学（第13版）北京：人民卫生出版社临床症状及体征的检查比测定循环中的激素水平更重要临床雄激素过多体征的检查诊断要点高雄激素血症血症导致痤疮的诊断痤疮的临床评分高雄激素血症导致多毛症的诊断多毛症的评分女性高雄激素血症脱发的特点和分级痤疮的Pillsbury评分系统级别严重程度临床特征I级轻度仅有粉刺（少量丘疹、脓疱、皮损少于30个）II级中度除粉刺外还有炎性丘疹（中等量丘疹、脓疱、皮损数31-50个）III级中度除有粉刺、炎性丘疹外还有脓疱（大量丘疹、脓疱、总皮损50-100个，结节少于3个）IV级重度除有粉刺、炎性丘疹及脓疱外，还有结节、囊肿或瘢痕（结节囊肿性痤疮或聚合性痤疮，皮损大于100个，结节囊肿大于3个）•中国医师协会皮肤科医师分会《中国痤疮治疗指南》专家组，根据痤疮皮损性质及严重程度可将痤疮分为3度、4级:中国医师协会皮肤科医师分会《中国痤疮治疗指南》专家组.中国痤疮治疗指南(讨论稿).临床皮肤科杂志2008年37卷第5期JClinDermatol,May2008,Vol.37,No.5339毛发和雄激素之间的联系毛发类型毛发位置对雄激素的敏感性非性毛发睫毛、枕部和双侧头发相对独立于雄激素影响双侧性毛发阴毛、腋毛和肢体远端的终毛对低水平的雄激素比较敏感性毛发在特定区域男性特有的终毛包括：下巴、脸部、胸部、腹部、后背、大腿、上肢对高水平的雄激素比较敏感毛发类型、位置和雄激素敏感性之间的联系BullentO，VisuallyscoringhirsutismHumanReproductionUpdate,Vol.16,No.1pp.51–64,2010通过研究女性的性毛发位置可以初步判断体内雄激素水平多毛症的评估—改良Ferriman-Gallwey评分系统1.Li.REpidemiologyofhirsutismamongwomenofreproductiveageinthecommunity:asimplifiedscoringsystem.EurJObstetGynecolReprodBiol.2012Aug;163(2):165-9.2.赵晓苗改良Ferriman-Gallwey评分系统用于广东省育龄期汉族妇女体毛评价的分析中华妇产科杂志.2013;48(06):427-431中国社区人群多毛评分一项针对10120名中国社区育龄女性的流行病学研究发现：mF-G涉及九个部位，95.5%的研究对象mF-G评分4简化后，主要包括上唇、大腿及下腹三个部位≥2分亦可诊断theareaundertheROCcurvewas0.987(95%CI0.983−0.992)asensitivityof98.7%aspecificityof91.0%LiR,etal.EurJObstetGynRB2012IF1.843mF-Gscore4是比较适于中国妇女的多毛标准脱发具体看哪些部位以及是否有相关评分介绍女性雄激素性脱发Ludwig分类法女性AGA严重度分级：Ludwig将女性AGA分为3级，称之为Ludwig分类法。表现为头顶部头发变为稀疏，呈弥漫性脱发，特点是前额部的发际线并不后移，颞部头发很少脱落PCOS的诊断标准NIH（1992）鹿特丹（欧洲人类生殖和胚胎协会/美国生殖协会）三项中具备两项雄激素过多协会（2006）高雄血症+1中国卫生部标准（２０１１）不排卵或稀发排卵必须有可能有可能有必须有雄激素过多症(生化和/或临床）必须有可能有必须有可能有多囊卵巢没有可能有可能有可能有所有标准的共同点：高雄激素、排卵功能障碍是PCOS的重要表现；PCOS须排除其他高雄激素或引起排卵障碍疾病先天性肾上腺皮质增生（CAH），柯兴氏综合征，卵巢或肾上腺分泌雄激素肿瘤，高泌乳素血症及其它原因的月经异常（下丘脑性闭经）等高雄在PCOS诊断中具临床重要性诊断PCOS前需排除其他病因异常检测异常值进一步评估和处理的参考文献甲状腺疾病血清TSHTSH＞正常上限表明甲状腺功能减退TSH＜下限（通常）为0.1mIU/L，表明甲状腺机能亢进Ladenson,2000高催乳素血症血清催乳素检测值＞正常上限Melmed,2011非典型先天性肾上腺增生晨间（上午8点之前）血清17-OHP检测值200–400ng/dL（适用于正常月经周期的卵泡期早期，随排卵而升高），但如接近下限值需进行皮促素刺激试验(250μg)，而且应刺激使17-OHP1000ng/dL.Speiser,2010根据临床表现进行排除诊断其他诊断提示特征诊断辅助检测进一步评估和处理的参考文献怀孕闭经（与月经稀发不同），其他妊娠体征和症状，包括乳房充盈、子宫收缩等血清或尿液hCG（阳性）Morse,2011下丘脑性闭经（包括功能性下丘脑性闭经）闭经，体重/BMI较低病史，过度运动，体检缺乏雄激素过多的症状，有时出现多囊卵巢血清LH和FSH(均为低-正常低)血清雌二醇(低)Wang,2008原发性卵巢功能不全闭经和雌激素缺乏症状，如潮热和泌尿生殖症状血清FSH(升高)血清雌二醇(低)Nelson,2009分泌雄激素的卵巢肿瘤男性化，包括声音变化，脱发和阴蒂增大血清T和DHEAS水平（显著升高）,卵巢超声检查,肾上腺MRI(存在肿块或肿瘤)Carmina,2006库欣综合征PCOS许多症状与库欣综合征相同（如皮纹）、肥胖，后颈与上背部肥胖（如水牛背，葡萄糖耐受不良）；库欣综合征主要表现为一系列症状与体征，尤其是鉴别指数较高的（如肌病、多血症、紫纹、易擦伤，根据这些症状可进行鉴别筛选24h尿游离皮质醇(升高)深夜唾液皮质醇(升高)过夜地塞米松抑制试验(无法抑制早晨血清皮质醇水平)Nieman,2008肢端肥大症月经稀发和皮肤改变（增厚，tags，多毛症，多汗症）与PCOS相同。然而，头痛,周边视觉损丧失,下巴扩大(巨颌),前额突出,巨舌,手脚增大等症状可用于鉴别筛选血清游离IGF-1水平(升高)垂体MRI(存在肿块或肿瘤)Melmed,2009小结•对于雄激素过多症，临床症状及体征的检查比测定循环中的激素水平更重要•根据痤疮的位置、数量、形态等可以对痤疮进行诊断并分级•全身9个部位的多毛mF-G4分是适合中国女性的多毛诊断标准，简化后，主要包括上唇、大腿及下腹三个部位≥2分亦可诊断•雄激素过多的诊断以及排除诊断是PCOS确诊的重要依据主要内容思诺思®有效治疗失眠2炔雌醇/醋酸环丙孕酮片抗雄治疗的有效性和安全性3女性雄激素过多症的治疗选择2女性雄激素过多症的诊断1改变生活方式有助于减轻雄激素过多症生活方式改变最小化治疗总睾酮(nmol/L)性激素结合球蛋白游离雄激素浓度预测值作为游离雄激素指数临床高雄激素血症平均差平均差MoranLJ,etal.CochraneDatabaseSystRev.2011;(2):CD007506总睾酮-0.27SHBG+2.29游离睾酮—0.06总睾酮-0.27多毛评分-1.19什么是抗雄激素物质,它们是如何发挥功效的？•抗雄激素物质可阻止雄激素（如睾酮、双氢睾酮）对敏感组织发挥其生物学效应–适用于治疗痤疮、皮脂溢性皮炎、多毛症和雄激素性脱发–适用于治疗前列腺癌、良性前列腺增生、性欲亢进和变性治疗•抗雄激素物质包括：–一些孕激素，如醋酸环丙孕酮（CPA）、屈螺酮–螺内酯、非那雄胺和氟他米特全身性抗雄激素内分泌学：临床特性-主要获益和风险EE/孕激素复合制剂螺内酯氟他胺非那雄胺避孕+++++(+)------卵巢癌、子宫内膜癌和结肠癌的风险降低++---PCOS病理生理学中的因果效应男性胎儿女性化的风险一般致畸性的风险肝毒性的风险VTE的风险++？-(+/-)+(+)+++++(+)(+)?+++++++(+)++++++(+)月经周期稳定性螺内酯(50-200mg/d)非那雄胺(1-5mg/d)氟他胺(63.5-250mg/d)超适应症使用，疗效较差，致畸超适应症使用，有效，致畸超适应症使用，有效（致死性）肝毒性，致畸风险具有抗雄激素作用的孕激素的治疗获益归功于中枢和局部效应中枢效应降低卵巢雄激素的产生以及循环中的游离睾酮量局部效应拮抗雄激素对皮肤的作用中枢效应：抗雄激素物质和GnRH类似物可抑制对睾酮合成的效应下丘脑FSH/LH卵巢垂体GnRH类似物和EE/孕激素复方制剂可与垂体中的GnRH受体结合或者通过负反馈作用，抑制垂体LH的分泌大脑LH的抑制会导致卵巢雄激素产量下降及游离睾酮减少雌孕激素药物也可以直接作用于卵巢，抑制细胞色素酶的活性，减少卵巢雄激素的合成BarbieriRL.TrendsEndocrinolMetab1992；3（1）：30-4CPA+（+）非那雄胺+++螺内酯+屈螺酮+（+）睾酮5α-还原酶DHT雄激素受体蛋白质合成浆膜细胞核抗雄激素物质对5α-还原酶的抑制作用可降低DHT水平，从而阻断雄激素作用的下游启动抗雄激素物质可通过与其竞争核雄激素受体来拮抗雄激素的作用雌激素刺激肝脏合成SHBG，可降低循环中的游离孕酮水平CPA++（+）螺内酯+氟他米特+屈螺酮++（+）CPA++（+）屈螺酮++（+）局部效应：抗雄激素物质可拮抗雄激素在外周（皮肤）层面上的作用抗雄激素物质可有效治疗高雄激素性疾病XXXAzzizRetal.SeminReproductEndocrinol.1989;7：246-254；Imperato-McGinleyJetal.JClinEndrocrinolMetab.1993;76：524-528；MurphyAAetal.FertilSteril.1990;53：35-39；PyeRJetal.BrMedJ.1977;2：1581-1582.痤疮多毛症脱发内分泌学会PCOS诊断与治疗指南JClinEndocrinMetab.FirstpublishedaheadofprintOctober22,2013asdoi:10.1210/jc.2013-2350激素避孕药是治疗PCOS月经异常和多毛症/痤疮的一线用药；二甲双胍有利于改善代谢/血糖异常和月经不调，但在治疗多毛症、痤疮和不孕症方面，其疗效有限或无疗效；激素避孕药与二甲双胍是治疗青少年PCOS的治疗选择；对于尚未月经初潮，但对有临床或生化高雄激素血症，且第二性征发育明显(如乳腺发育达到或超出Tanner四级水平)的女孩，建议开始予以HC治疗。（2，C）青少年PCOS患者的HC治疗对于可疑PCOS的青少年患者，如果治疗目的是痤疮、多毛、无排卵相关症状或避孕，建议将HC作为一线治疗选择。（2，C）对于可疑PCOS的超重或肥胖的青少年患者，如果治疗的目的是减重，亦建议将生活方式治疗作为一线治疗选择。（2，C）对于尚未月经初潮，但对有临床或生化高雄激素血症，且第二性征发育明显(如乳腺发育达到或超出Tanner四级水平)的女孩，建议开始予以HC治疗。（2，C）