肾上腺素能激动剂

肾上腺素能药物（AdrenergicDrugs）肾上腺素能激动剂是一类使肾上腺素能受体兴奋，产生肾上腺素样作用的药物，其化学结构均为胺类，故又称为拟交感胺（Sympathomimeticamines）或儿茶酚胺（Catecholamines）。肾上腺素能拮抗剂是一类能与肾上腺素能受体结合，但无或极少内在活性，不产生或较少产生肾上腺素样作用，却能阻断肾上腺素能神经递质或肾上腺素能激动剂与受体结合，从而拮抗其作用的药物。肾上腺素能受体在体内各组织分布广泛，在心血管，呼吸及内分泌等系统中具备广泛的生理功能。根据生理效应的不同，肾上腺素能受体分为-受体和β-受体。a-受体可分为1和2亚型，其中1和2受体分别各有三个亚型。β-受体亦分为β1、β2和β3亚型。现已知肾上腺素能受体属于一种与胞内G-蛋白偶联的跨膜蛋白受体-受体兴奋时，主要表现为皮肤粘膜血管和内脏血管收缩，使外周阻力增大，血压上升。β-受体兴奋时，心肌收缩力加强，心率加快，从而增加心排血量；同时舒张骨骼肌血管和冠状血管，松弛支气管平滑肌。凡是能兴奋-受体及β-受体的药物，临床上用于升高血压、抗休克、止血和平喘；具有兴奋β-受体，特别是兴奋β2-受体的药物，临床上主要用于平喘和改善微循环。-受体拮抗剂主要用于改善微循环，治疗外周血管痉挛性疾病及血栓闭塞性脉管炎；β-受体拮抗剂主要用于治疗心率失常，缓解心绞痛及降低血压。第一节去甲肾上腺素的生物合成、代谢和作用机理（Biosynthesis,Metabolism,andActionMechanismofNorepinephrine）一、生物合成与代谢去甲肾上腺素（Norepinephrine）是肾上腺素能神经末梢所释放的主要递质，也可由肾上腺髓质少量分泌。Norepinephrine的生物合成在肾上腺素能神经细胞内和轴突中即开始进行，不过，在此含量极少，愈到神经末梢，含量愈高，末梢内的含量约为细胞体内的3～300倍。酪氨酸（L-Tyrosine）从血液经主动转运进入肾上腺能神经细胞后，在酪氨酸羟化酶催化下生成多巴（L-Dopa）；再经芳基L-氨基酸脱羧酶的催化脱羧生成多巴胺（Dopamine），后者进入肾上腺能神经末梢的囊泡或颗粒中，经多巴胺b-羟化酶的催化，转变成去甲肾上腺素；部分去甲肾上腺素进而在苯乙胺-N-甲基转移酶及甲基供给体—S-腺苷甲硫氨酸的存在下形成肾上腺素（Epinephrine，Adrenaline）。COOHNH2HOCOOHNH2HOHOHOHONH2DopamineL-TyrosineL-DopaHOHONH2NorepinephrineHOHOHNEpinephrineOHOHHOHONH2NorepinephrineOHHOH3CONH2OHCHOHOHOOHCHOHOH3COOHCH2OHHOH3COOHCOOHHOHOOHCH2OHHOHOOHCOOHHOH3COOHMAOCOMTARADADARAldehydereductaseAldehydedehydrogenase二、作用机理一般认为，与传出神经系统的G蛋白偶联的肾上腺素能受体是通过腺苷酸环化酶（Adenylylcyclase，AC）或磷脂酶C（PhospholipaseC，PLC）的激活而产生效应的。各种肾上腺素能受体的主要结构之间存在着差异性。1-受体，当肾上腺素能激动剂与受体结合后，可激活磷脂酶C。被激活的磷脂酶C催化水解磷酰肌醇-4,5-二磷酸酯（Phosphatidylinositol-4,5-biphosphate，P-IP2），产生1,2-二酰甘油（l,2-Diarylglycerol，DAG）和1,4,5-三磷酸肌醇（Inositol-1,4,5-trip-hosphate，IP3），二者均为1受体的第二信使而具生理活性。IP3可引起细胞内Ca2+从贮存部位释放，胞内Ca2+浓度的提高进而促使平滑肌收缩。DAG可活化胞质蛋白激酶C（CytosolicproteinkinaseC），导致血管平滑肌缓慢地收缩。各种β-肾上腺素受体与特异的G蛋白偶联（SpecificGproteins,Gs）,激动剂与Gs蛋白偶联的b受体结合后，激活腺苷酸环化酶，在此酶作用下，促使ATP转化成cAMP。后者作为β-受体的第二信使调节效应细胞的生物化学过程。cAMP经磷酸二酯酶作用，迅速水解失活。2-受体的作用类似于β-受体，其不同点是2-受体与Gi蛋白偶联，并导致抑制腺苷酸环化酶而不是使腺苷酸环化酶激活，因此产生不同的生理效应。第二节肾上腺素能激动剂（AdrenergicAgonists）一、发展概述HOHONH2NorepinephrineOHHOHOHNEpinephrineOHHOHONH2DopamineHNOHCH3CH3Ephedrine常见肾上腺素能激动剂的结构与受体选择性2'3'4'5'6'NHR3R1R2R4药物名称R1R2R3R4受体选择性去甲肾上腺素NorepinephrineOHHH3-OH,4-OH1,2,1肾上腺素EpinephrineOHHCH33-OH,4-OH,多巴胺DopamineHHH3-OH,4-OH,异丙肾上腺素IsoprenalineOHHCH3CH33-OH,4-OH1,2沙丁胺醇SalbutamolOHHCH3CH3CH33-CH2OH,4-OH2特布他林TerbutalineOHHCH3CH3CH33-OH,5-OH2奥西那林OrciprenalineOHHCH3CH33-OH,5-OH2克仑特罗ClenbuterolOHHCH3CH3CH33-Cl,5-Cl,4-NH22常见肾上腺素能激动剂的结构与受体选择性2'3'4'5'6'NHR3R1R2R4药物名称R1R2R3R4受体选择性间羟胺MetaraminolOHCH3H3-OH1,2甲氧明MethoxamineOHCH3H3-OCH3,5-OCH31麻黄碱EphedrineOHCH3CH3H1,1,2去氧肾上腺素PhenylephrineOHHCH33-OH1马布特罗MabuterolOHHCH3CH3CH33-CF3,4-NH2,5-Cl2多巴酚丁胺DobutamineHHCH3OH3-OH,4-OH2福莫特罗FormoterolOHHOCH3CH33-NHCHO,4-OH2利托君RitodrineOHCH3OH4-OH2二、-肾上腺素能激动剂-肾上腺素能激动剂根据其对-受体的选择性可分为1-激动剂和2-激动剂。1-兴奋时主要引起血管收缩，肝糖原分解，钾离子释放、心脏正性变力、胃肠道平滑肌松弛及减少唾液分泌。2-受体兴奋时，可负反馈调节Norepinephrine的释放、血小板聚集及血管收缩。Norepinephrine可激动血管的1-受体，使血管收缩，亦具较弱的心脏1-受体激动作用，使心肌收缩性加强，心律加快，传导加速，心排出量增加，临床常用于休克、药物中毒性低血压及上消化道出血的治疗。1-受体激动剂1-受体激动剂的代表药物为间羟胺(Metaraminol)、甲氧明(Methoxamine)和麻黄素（Ephedrine），对心脏的刺激性较小，它们不具儿茶酚胺结构，不是COMT的底物，所以它们的作用时间比去甲肾上素长；同时，高浓度的甲氧明具有-受体阻断作用。甲氧明在体内经代谢脱O-甲基生成保留生物活性的间酚代谢物。他们主要用于手术或休克过程中低血压症状的治疗。1-受体激动剂噻洛唑啉（Xylometazoline）、羟甲唑啉（Oxymetazoline）、四氢唑啉（Tetrahydrozoline）、萘甲唑啉（Naphazoline）。该类药物的结构特点是在咪唑啉环的2位与取代芳环间有一碳桥，因此它们的结构中都具有苯乙胺的基本骨架。构效关系研究表明，苯环邻位亲脂性取代基对1、2-受体的亲和力是必须的，苯环对位、邻位较大亲脂性取代基的存在可提高药物对a1-受体的选择性，该类药物常用作治疗鼻充血和眼充血。2-受体激动剂2-受体激动剂主要有2-氨基咪唑啉类的可乐定（Clonidine）、阿可乐定（Apraclonidine）和溴莫尼定（Brimonidine）；胍类衍生物胍法辛（Guanfacine）和胍那苄（Guanabenz）及甲基多巴（Methyldopa）2-受体激动剂胍法辛(Guanabenz)和胍那苄(Guanfacine)为Clonidine的咪唑啉开环类似物，属中枢性2-受体激动剂，作用于Clonidine相似。ClClNHNNH2NHClClHNNH2NHOGuanabenzGuanfacine甲基多巴（Methyldopa）经代谢活化而产生降压作用。当甲基多巴被转运透过血脑屏障进入中枢后，在芳基L-氨基酸脱羧酶的作用下，经脱羧转化成-甲基多巴胺，再经多巴胺b-羟化酶的立体选择性的氧化羟基化生成1R,2S--甲基去甲肾上腺素，后者是一2-受体激动剂，抑制交感神经冲动的传出，导致血压下降。同时代谢中间体-甲基多巴和活性代谢物-甲基去甲肾上腺素具较强的亲水性，不易透过血脑屏障而浓集于中枢，故降压作用温和、持久。HOHOCOOHH3CNH2HOHOHH3CNH2HOHOHH3CNH2OH芳基L-氨基酸脱羧酶多巴胺-羟化酶Methyldopaa-甲基多巴胺1R,2S-a-甲基去甲肾上腺素重酒石酸去甲肾上腺素（NorepinephrineBitartrate）HOOHHONH2COOHCOOHOHHOHH(R)-()-4-(2-氨基-1-羟基乙基)-1,2-苯二酚(R,R)-二羟基丁二酸盐一水合物(R)-()-4-(2-Amino-1-hydroxyethyl)-1,2-benzenediol(R,R)-2,3-dihydroxybutanedionate(1:1)saltmonohydrate重酒石酸去甲肾上腺素的合成H2OOHOOHOHOHHHOOHNH2HOHOOHNH2HOHOH2/Pd-CONH2HOHOOClHOHOHClHOHOClCH2COOHPOCl3NH4OH酒石酸左旋体的药效比右旋体大27倍。在120℃加热3min或在80～90℃与浓硫酸共热2h，均发生消旋化。遇光或空气易被氧化变质，在pH6.5的缓冲液中加碘液，氧化生成去甲肾上腺素红，用硫代硫酸钠使碘色消退，溶液显红色。OHNH2HOHONHOHOOI2三、β-肾上腺素能激动剂异丙肾上腺素是典型的非选择性β受体激动剂，对β1-、β2-受体选择性低，当作治疗支气管哮喘，其β1-受体激动活性可刺激心脏。选择性β1-受体激动剂多巴酚丁胺(Dobutamine)普瑞特罗(Prenalterol)扎莫特罗(Xamoterol)选择性β2-受体激动剂硫酸沙丁胺醇（SalbutamolSulfate）C(CH3)3OHHNHOHO1/2H2SO41-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇硫酸盐（1-(4-Hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-2-(tertbutylaminol)ethanolhemisulfate）硫酸沙丁胺醇合成C(CH3)3HNH3CCOOH2COOCH3H3COBrOOOOCH3CH3H3COOOOC(CH3)3OHHNHOHOCH3ClOHO2)H2SO41)H2/PdCl21/2H2SO4CH3OHOH3CCOOHCHOHClAc2ONaOAcHOAcBr2NHC(CH3)3HClC(CH3)3HNHOH2COHO硫酸沙丁胺醇的代谢OHOHOHOHC(CH3)3HNOOOHOSC(CH3)3OHHNOC(CH3)3OHHNHOHOH2CHOH2CHOH2CHOOC四、肾上腺素能激动剂的构效关系1、必须具苯乙胺基本结构，如碳链增长为三个碳原子，其作用强度下降；碳链较短的苄胺同类物仅稍有升高血压作用。由于氨基的存在，