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肾综合征出血热HemorrhagicFeverwithRenalSyndrome,HFRS流行性出血热EpidemicHemorrhagicFever,EHF北京大学第一医院陆海英一、概述命名：是由汉坦病毒引起的一种急性传染病,属于病毒性出血热中有肾损害者。鼠为其主要传染源，属于自然疫源性疾病。基本病理变化：全身小血管、毛细血管损害主要临床表现：发热、充血出血、肾脏损害五期临床经过：发热期、低血压休克期、少尿期(oliguriastage)、多尿期和恢复期。二、病原学肾综合征出血热病毒（HFRSV）属于布尼亚病毒科（Bunyaviridae）汉坦病毒属（Hantavirusgenus）统称汉坦病毒（Hantaviruses,HV）为负性单链RNA病毒。病原学-病毒形态结构电镜下一般为圆球形，直径78～210nm，平均122nm。病毒分型目前至少有十三个血清型,公认的有以下五型：（一）第1型汉滩病毒型，由黑线姬鼠携带,主要在亚洲、东欧流行。其引起的临床表现多为重型。(二)第2型汉城病毒型，全球分布,由家鼠及实验室大白鼠携带。临床表现多为轻、中型。(三)第3型普马拉病毒型，主要在欧洲,由欧洲棕背鼠携带。临床表现多为轻型。(四)第4型希望山病毒型，由美国田鼠体内分离出,目前尚未发现此型病毒引起的病人。(五)第5型辛诺柏病毒型，主要在美洲,引起以成人呼吸窘迫综合征为主要临床表现,称为“汉坦病毒肺综合征出血热”，病死率很高(50%~70%),由鹿鼠携带。我国目前只发现第1、2型感染。三、流行病学本病在全世界广泛流行,1990年报告有31个国家流行本病,1993年美国亦发现本病,故欧、亚、美及非洲四大洲均有本病发生及流行,而成为世界公共卫生问题。我国发病率高,占亚洲发病数的98%,除青海和新疆外,其它地区均有本病发生。北京亦列为疫区。流行病学-传染源和宿主动物主要传染源是感染汉坦病毒的啮齿动物(Rodent)类,其中以黑线姬鼠、褐家鼠及大林姬鼠等最多见。哺乳动物(Mammal)：猫，家兔，家猪，猫头鹰带病毒的动物可经粪、尿及唾液排病毒,尿排病毒时间可长达一年。病人病程早期亦可携带病毒,但人传播本病极少。褐家鼠和黑线姬鼠流行病学-传播途经传播类别种类传播方式动物源性伤口传播与宿主动物及其排泄物、分泌物接触，病毒污染皮肤或黏膜经伤口感染。呼吸道传播气溶胶消化道传播食入被宿主动物排泄物及分泌物污染的食物而感染螨媒传播革螨传播通过革螨叮咬恙螨传播通过恙螨幼虫叮咬垂直患病孕妇经胎盘传播带病毒鼠经胎盘传播带病毒蹒类经卵传递流行病学-易感人群人群普遍易感,本病隐性感染率低,野鼠型为1%~4%,家鼠型为5%~16%。以青壮年为主男性多于女性成人多于儿童农村多于城市流行病学-感染后免疫本病病后可获得稳固而持久的免疫，极少见到二次感染发病的报告。病后抗体持续时间长短不一。短者不到一年，长达36年以上。姬鼠型比家鼠型HVIgG抗体持续的时间长；重型病例比轻型病例抗体持续的时间长。HVIgG病后两天即可出现，其抗体滴度两周左右达高峰,一年之内多数患者的抗体皆能维持在较高水平。HVIgM发病即可出现,一般能持续半年之久。流行病学-流行特征地区分布：海拔500m以下的平原和丘陵地带。季风气候区，喜湿动物地理区。周期性：3~5年一次流行高峰（野鼠传播）。季节分布：一年四季均可发病，春峰(5~7月)，冬峰(11~1月),家鼠传播者3~5月为高峰。流行病学-中国HFRS季节分布110100123456789101112构成比（%）50~70年代80~90年代疫区分型按宿主动物种类的不同而分以下类型：1．姬鼠型疫区:由黑线姬鼠及大林姬鼠传播,主要发生在农村及林区。2．家鼠型疫区:由家鼠传播,主要发生在近郊农村及城市。3．混合型疫区:上二型同时存在。4．鼠平型:由欧洲棕背平传播,我国无此型。流行病学-全国不同年代HFRS的发病率和病死率(1950-1999)年代病例数发病率(/10万)死亡数病死率(%)1950-5935680.052978.321960-69237640.33358715.091970-791439491.56124718.661980-896960746.74228763.291990-994862354.1171561.47总计1353590463873.43四、HFRS的发病机理病毒致病作用免疫介导的病理损害:Ш型变态反应是血管及肾脏等器官损害的重要因素.其它:II型,I型等.细胞因子等:补体激活,释放过敏因子,血管活性物质等;病毒激活单核-巨噬细胞释放IL-I,TNF五、HFRS的病理生理（一）水肿(edema)发生机理组织液的生成和回流失衡1.小血管和毛细血管通透性增高2.血浆胶体渗透压降低肾功能障碍肺水肿脑水肿（二）出血(hemorrhage)发生机理小血管损害血小板减少和功能障碍凝血机制异常：补体激活，激活凝血、纤溶、激肽系统，血管渗透性增加，微循环障碍，DIC尿毒症肝脏损害（三）肾脏损害(renaldamage)发生机理肾血流障碍肾小球免疫性损害肾间质水肿肾小管缺血坏死肾小管机械性阻塞肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotension-aldosterone-systemRAAS)激活，造成的水钠贮留及肾血管收缩。（四）低血压休克发生机理原发性低血压休克：病程3~7天(primaryshock)低血容量微循环障碍DIC继发性休克：大出血(secondaryshock)水盐失蘅继发感染水电解质代谢障碍发生机理脱水水潴留血钠低钠血症高钠血症血钾低钾血症高钾血症酸硷平衡紊乱发生机理酸中毒(acidosis)硷中毒(alkalosis)六、HFRS的病理其基本病变是全身小血管的广泛损伤,并可伴有多数脏器病变,血管内皮细胞变性、坏死、肿胀及血管不规则收缩和舒张,管腔内微血栓形成,伴有多数脏器损伤,但多属于非特异性变化,在形态学上具有特征性病变的有：肾脏广泛病变、右心房内膜下广泛出血、脑垂体前叶肿大,充血、出血和凝固性坏死。肠道脑及脑垂体七、临床分期与表现潜伏期7~14天(4~45天)（一）．临床分期及表现：典型病例可有如下五期经过,重症病例可有二或三期重叠,轻症不典型病例则可越期而不具备五期经过。（1）发热期(feverstage)：起病第1~3日。1.发热及中毒症状起病急剧,体温多在39~40℃,为稽留热或弛张热,热程多在3~7天,个别可在十天以上,体温高病程长者病情重。伴全身疼痛,尤以头痛、腰痛、眼眶痛(三痛征)最著,此与局部充血、水肿有关。其他毒血症症状。2.血管病变有出血、充血及渗出性水肿。3.肾损害肾损害及蛋白尿（第2日）。(2)低血压休克期(hypotensionshock)：多发生在第4~6病日,多在热退或发热末期出现血压下降,轻型可越过此期。开始血压下降时四肢尚温暖,随着病情发展继之出现面色苍白、四肢厥冷、紫绀、脉搏细弱甚至触不到,尿量减少。并可因脑供血不全而出现谵妄、烦躁甚至神志不清。此期持续2~5天。并可出现各种并发症。(3)少尿期(oliguriastage)：多发生在第5~8病日,轻型可越过此期,多与休克期同时存在。须与肾前性少尿鉴别。临床表现为少尿（500ML/日）或无尿（urodialysis,50ML/日）,尿毒症（uremia)及其引起的水、电解质(electrolytedisturbance)和酸硷平衡失调。严重者出现高血容量综合征(hypervolemiasyndrome)。本期持续时间长短不一,一般2~5天。本期可最严重,可因其病重或并发症死亡。HFRS时功能性少尿和急性肾小管坏死的鉴别功能性少尿急性肾小管坏死①尿比重1.0181.018常1.015②尿渗透压(mmol/kg)600300③尿钠(mmol/L)3030甚至60④尿尿素(g/L)11⑤尿肌干/血肌干(mg/dl)2015甚至10⑥尿渗透压/血渗透压1.8-2.01.5甚至1.1⑦肾衰指数(RFI)*12-3⑧钠排泌分数(FENa)*12-3*RFI=③/⑤*FENa=尿钠/血钠/⑤×100%（4）多尿期(polyureastage)：多出现在第9~14病日,此期肾小管功能尚未恢复,血尿素氮等贮留物质可引起高渗性利尿作用而引起多尿。此期可分为：移行期（500ML~2000ML）多尿早期（2000ML~3000ML）多尿后期此期多存在,而成为本病的重要特征。（5）恢复期(convalescentstage)：临床症状、尿量及化验指标逐渐恢复正常,一般须1~3个月,但肾功能完全恢复则须更长时间。（二）、临床分型：按其发热高低、中毒症状轻重和休克及肾损害程度分轻型、中型、重型、危重型及非典型型5型。临床分型体温血压出血肾脏损害轻型39正常轻度+~++，无少尿期中型39~40低于12kPa明显+++以上，少尿重型40以上低于9.3kPa严重++++，少尿5天内或尿闭2天内非典型38正常散轻微量危重型难治性休克重要脏器出血少尿超过5天或尿闭2天以上，或BUN大于42.84mmol/L合并心衰肺水肿或ARDS中枢神经系统并发症严重继发感染2、3期重叠三、并发症----多发生在低血压休克期、少尿期及多尿期，是引起本病死亡的重要原因。1、腔道出血：大量呕血、便血、咳血、腹腔出血等，可引起继发性休克。2、中枢神经系统合并症：EHFV侵犯中枢引起的脑炎及脑膜炎；各种原因导致的脑水肿(encephaledema)、高血压脑病(hypertensiveencephalopathy)、颅内出血。3、肺水肿：成人呼吸窘迫综合症—肺间质水肿所致低氧血症，急性呼衰，死亡率67%；心衰性肺水肿---高血容量及心肌损害引起，肺泡内渗出。4、其它：肾破裂、继发感染、心肌及肝损害。七、诊断1、流行病学资料：在疫区居住或在潜伏期内去过疫区,是否在发病季节发病及是否有鼠接触史。2、临床表现：有发热、充血出血及肾损害三主症,典型病例有发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期和恢复期五期经过,可有期重叠及越期现象,但发热期及多尿期多存在。上述材料可做为疑似病例的诊断依据。3、实验室检查1．血象：白细胞在第2~3病日逐渐升高,可高达15~30×109/L或更高,早期中性粒细胞增高,以后淋巴细胞增高,并可出现异型淋巴细胞。血小板减少低于100×109/L。病程早期因血容量不足血液浓缩，可出现血色素及红细胞增加。2．尿检查：尿外观可见小片状膜样物,系由尿蛋白及脱落的上皮细胞组成。尿蛋白多在(+++)~(++++)，显嶶镜下可见管型、红细胞及巨大融合细胞,其内可检出病毒抗原。3．血生化检查：可有肝功能异常,如血ALT升高甚至血总胆红素亦升高。肾功能异常,血尿素及肌酐升高。低血压休克期及少尿期，可有酸中毒及电解质紊乱,有低钾、低钠及低氯,少尿期多为高血鉀。4．凝血功能检查：血小板数量减低,凝血酶原时间延长超过正常对照3秒，纤维蛋白小于1.5g/L,应考虑合并DIC,进一步做确认试验(三P）试验阳性、凝血酶时间延长及优球蛋白溶解试验120分钟),如纤维蛋白降解产物(FDP)升高,则可能进入纤溶亢进期。5.免疫学检查：为确诊本病的重要方法。(1)早期病人血、尿沉渣细胞及尿融合细胞中可检出病毒抗原。(2)常用于诊断的是检测血清特异性IgG和IgM抗体,常用间接免疫荧光法（IFA）或酶联免疫吸附试验（ELISA）,病程早期第2~3日即可出现阳性,IgM阳性及IgG大于1:40即有诊断价值，可作为早期确定诊断的方法。6．亦可用RT-PCR法检测血中汉坦病毒RNA，可用于早期诊断及分型。。八、鉴别诊断（一）发热期：与感冒、败血症、钩端螺旋体病及其他感染性发热鉴别,此依赖于不同的流行病学资料及各自特殊症状,更重要的是本病可检出特异性病原、抗原或抗体。（二）低血压休克期：与其他感染性休克如流行性脑脊