头孢类抗生素的研究发展和开发建议

头孢类抗生素的研究发展和开发建议抗菌药物为人类健康做出了卓越的贡献★磺胺类1936★青霉素类1940★四环素类/氯霉素类1949★氨基糖苷/大环内酯/糖肽类1950-1952★喹诺酮类/链阳性菌素类1962★b-内酰胺类1970-1999★噁唑烷酮类200090年代以来青霉烯和碳青霉烯类（培南类）蓬勃发展b-内酰胺类抗生素60-70年代是青霉素及其衍生物发展的高潮70-90年代头孢类占绝对优势4-5环NSOCOOR2R1RHNHNSOCO2HR1R2HRHNNHOHHOCOOHSRRNSHOHHOCOOHSR4-6环4-5环头孢类抗生素的结构特点和作用机制I（7a-位）抗菌谱决定基团II（7b-位）可以耐酶III（3-位）可以影响生物利用度和给药方式IV（4-位）可以影响效力和改变药物动力学V（O、S、C）增加抗菌效力NXHNR2COOR3R4COR1OIIIIIIIVV头孢菌素类的作用机制是与各种青霉素结合蛋白（PBP）（如转肽酶、内肽酶和羧肽酶等）结合，抑制革兰氏阳性菌和革兰氏阳性菌中细胞壁的生物合成，从而杀灭细菌。是细菌繁殖期杀菌剂，对于生长繁殖旺盛期的细菌作用最强。头孢菌素可进人人体多种组织、器官、体液中，有些还可以透过血一脑屏障进入脑脊液和脑组织中。头孢类抗生素的分类按化学结构分：头孢烯类头霉烯类氧头孢烯碳头孢烯按给药途径分：口服头孢注射头孢按抗菌谱分：广谱头孢中谱头孢但人们习惯上还是较多地按照抗菌特点将头孢分为一至四代。即通常所说的一代、二代、三代和四代头孢头孢噻林头孢屈洛头孢帕罗头孢罗替头孢硫咪头孢克洛头孢来星头孢吡啉头孢曲秦头孢替唑头孢卡奈头孢唑啉头孢西酮头孢羟氨苄头孢氨苄头孢洛仑头孢乙睛头孢沙定头孢拉定头孢三氟唑头孢三唑头孢噻吩一代氯碳头孢头孢卡奈头孢丙烯头孢克洛头孢达肟头孢美唑头孢拉宗头孢替坦头孢替安头孢胺唑头孢尼西头孢孟多头孢西丁头孢呋汀头孢呋辛二代头孢噻呋头孢维星头孢唑南头孢噻氧头孢噻林头孢舒米头孢匹胺头孢雷特头孢维曲头孢三唑头孢替考拉氧头孢头孢布烯头孢米诺头孢咪唑头孢哌酮头孢他啶头孢磺啶头孢地尼头孢地嗪头孢甲肟头孢克肟头孢唑肟头孢噻肟头孢曲松头孢卡品头孢他美头孢特仑头孢妥仑头孢泊肟三代头孢喹酮头孢喹肟氟氧头孢头孢瑞南头孢唑兰头孢克定头孢噻利头孢匹罗头孢吡酮头孢吡肟四代已经在国内外进入临床研究的品种合计75种头孢类抗生素的药学特点第一代头孢属于中谱，主要应用于革兰阳性菌感染，同时包括部分阴性菌如大肠杆菌、克雷伯杆菌等，但对假单胞菌属、肠杆菌属和沙雷氏菌等感染无效。第二代头孢菌素保留了第一代头孢菌素的抗革兰氏阳性菌活性，并增加了抗革兰氏阴性菌的活性，特别是其抗流感嗜血杆菌较第一代为优。第三代头孢菌素是广谱、耐酶、高效的头孢菌素，氨肟类的特点是对革兰氏阴性菌特别是肠杆菌科细菌有很好的活性，但对脆弱类杆菌和绿脓假单胞菌效果较差；鎓基头孢和酰基头孢对包括绿脓杆菌和肠杆菌科等革兰阴性菌有很强的抗菌活性，抗革兰阳性菌的作用与氨肟头孢烯相似，但抗革兰阳性菌作用较弱。第四代头孢菌素7β-位采取头包噻肟的氨噻肟基团，3-位采取鎓基进行最佳组合，从而使抗革兰阳性和革兰阴性菌较为平衡。第四代头孢菌素的抗菌作用具有三个特点：第一，透过外膜速度比第三代氨噻肟头孢快5~7倍。第二，对β-内酰胺酶较第三代头孢更加稳定，且与β-内酰胺亲和力非常低，特别对染色体介导的1类酶（AMPC酶）和部分质粒介导的超广谱酶（ESBL）稳定。第三，对青霉素结合蛋白（PBPS）有高度亲和力。头霉素是一类7α-甲氧基头孢霉素。在头孢烯的结构中引入7α-甲氧基可提高其对β-内酰胺酶的稳定性，尤其对产生β-内酰胺酶的厌氧菌，如类杆菌有较高的稳定性，所以头霉素的特征之一是对厌氧菌具有很强的抗菌活性，这是一般第一代到第四代头孢烯不具备的特点。所以头霉素是抗厌氧菌的头孢菌素。由于头霉素抗需氧菌的抗菌谱和抗菌活性与相应得第二代、第三代头孢烯相类似，因此头霉素类常与头孢菌素并列，或直接分别编入第二代、第三代头孢菌素中，且以头孢菌素命名。头霉素类具有抗需氧菌和厌氧菌双重广谱作用。但对铜绿假单胞菌不敏感。头霉素现已发展为第三代，第一代头霉素抗菌作用较弱，没有临床应用的价值。在国内应用的第二代头霉素主要有头孢西丁和头孢美唑。第三代头霉素有头孢米诺。第三代氧头孢烯在国内上市的有拉氧头孢和氟氧头孢。头霉素类的药学特点口服头孢菌素按其化学结构可分为原药型头孢菌素和酯化型头孢菌素。原药型的口服头孢主要通过3-位和7-位的结构修饰，可直接作用于人体，如：头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定(一代)；头孢克洛、和碳头孢烯的氯碳头孢(二代)；头孢克肟、头孢地尼、头孢丙烯和头孢布烯(三代)等。酯化型的口服头孢主要通过4-位的酯化反应增加了亲酯性，提高生物利用度。如头孢呋辛酯和头孢替安酯(二代)；头孢他美酯、头孢特伦酯、头孢泊肟酯(三代)等。口服头孢的药学特点头孢类抗生素近来发展的几个特点•70-90年代发展迅速，市场占有率高•2000年以来新品种极少•绝大多数品种的专利保护或行保期已过•虽然市场增长趋势变缓，但半数以上产品仍显示高增长•国内抗感染药物的市场主导地位尚未动摇•药品消耗绝对值在药物类别中稳居前列•国内单个品种销售额中仍有较大优势•仍然是发展中国家在抗感染中的首选品种•有逐渐被培南及其它种类抗生素取代的趋势，但是，尚留有一定的使用时间和利润空间用以运作头孢类抗生素的研发方向一是寻找对耐药的革兰氏阳性致病菌敏感，尤其是对耐甲氧西林的金葡萄球菌(MRSA)敏感的新型头孢菌素类抗生素。在其头孢母核的7-位氨基用氨基噻唑肟或氨基噻二唑肟修饰,3-位上引入含有氮原子或其他杂原子取代的芳杂环,在扩大抗菌谱、提高抗菌活性的同时,对多数耐药菌(MRSA、铜绿假单胞菌等)有效。这是头孢菌素类抗生素的研究热点。二是将头孢类化合物设计成前药,改善化合物的药动学,增加药物水溶性和固体稳定性,提高在体内的生物利用度,是目前头孢菌素研发的另一热点。设计合成广谱、高效、药代动力学合理的头孢菌素是今后头孢烯酸类化合物发展的重要方向。结构改造药效提高通过结构改造来寻求新药是一项长期而艰巨的系统工程！一方面，头孢类可以改变的有限结构单元已经进行了系统的筛选，要在该范围外再去寻找全新的靶点确有难度；另一方面，培南类等新型抗生素已迅速掀起，大有取代之势，所以，目前在全球范围内很多新型结构在经过一段时间的研究之后，逐渐被淘汰或终止。尽管目前有部分新的化学结构在研究阶段，但真正处于临床阶段的新型头孢结构只有两个：分别是瑞士巴塞利亚公司的Ceftobiprole和日本武田公司Ceftaroline，分别进行到Ⅲ期临床和Ⅱ期临床。由此可见，该领域的研究并非十分活跃！中文名称分类原研商中止阶段头孢氮氟Cefazaflur一代GlaxoSmithKline（葛兰素史克）临床试验阶段头孢屈洛Cefedrolor一代Bristol-MyersSquibb（百时美施贵宝）临床前研究头孢达肟Cefdaloxime二代Sanofi-Aventis（赛诺菲-安万特）Ⅰ期临床阶段头孢卡奈Cefcanel二代AstraZeneca（阿斯利康）Ⅲ期临床阶段头孢替考Cefetecol三代GlaxoSmithKline（葛兰素史克）Ⅰ期临床阶段头孢舒米Cefsumide三代Astellas（Fujisawa藤泽）临床前研究头孢噻林Ceftiolene三代Sanofi-Aventis（赛诺菲-安万特）Ⅰ期临床阶段头孢克定Cefclidin四代Eisai（卫材）申请注册阶段头孢瑞南Cefluprenam四代Eisai（卫材）申请注册阶段Cefmatilen四代Shionogi(盐野义)Ⅲ期临床阶段Ceftrazonalbopentil四代Hoffmann-LaRoche(罗氏)Ⅰ期临床阶段未上市的头孢类抗生素品种（大都在2000年前终止）结论：近年来世界上头孢菌素类抗生素的发展已十分成熟，从终止的数量及在临床的数量看，头孢新品开发已经到了一个瓶颈，虽然因为耐药问题，开发新的耐药广谱类抗生素的工作不会停止，但是已经发展到第四代头孢类抗生素的开发的后劲已经不如以前。加上头孢菌素类抗生素的品种数量很多，新品开发的发展势头已经趋缓。因而针对本公司的具体情况，应该将主要精力放在已经上市产品的产业化和已批产项目的工艺优化上。头孢类抗生素近年来市场的几组数据•2000-2006年抗生素购入金额增长率稳定在27%上下，其中头孢类抗生素的增长率也均超过10%•2006年增长较快的有：头孢替安(315.98%)、头孢匹胺(219.18%)头孢孟多(209.46%)、头孢米诺(158.13%)、头孢尼西(128.77%)、头孢西丁(109.15%)、头孢地嗪(104.97%)、头孢美唑(103.46%)头孢克肟(90.66%)、头孢唑啉钠(81.77%)、头孢泊肟酯(72.88%)头孢吡肟(72.83%)、头孢地尼(55.65%)、头孢唑肟(50.86%)•销售靠前的大宗头孢有：头孢曲松、头孢呋辛、舒巴坦钠/头孢哌酮钠、头孢噻肟钠、头孢他啶、头孢克洛等•平均增长较快的口服头孢有：头孢呋辛酯、头孢丙烯、头孢克肟、头孢地尼、头孢布烯等头孢类抗生素2006年进出口市场的几组数据•2006年抗生素类原料药出口总额15亿美元，同比去年增长66.4%。青霉素类、头孢类原料药并驾齐驱同比增长率97%和96%•2006年中国头孢类原料药的进出口呈现两大趋势，一是出口型大宗品种普遍增长；二是进口类品种普遍下降•出口头孢原料药虽有极大的增长，但是出口品种中原料和粗品占了相当的比例(包括头孢曲松钠、头孢噻肟钠)。而且大都集中在非规范市场。所以中国制造要走得更远、更高则需要在质量标准和认证文件上下功夫。•进口头孢类原料药的作用已经从满足市场需要转变为跨国公司向国内定向供应的渠道，例如7-ACCA；有少数品种是由于规模偏少、价值较高，成为国内市场缺少的品种，例如头孢匹胺、头孢丙烯、头孢替唑等产品(吨)2006年同比增长率7-ACA3066.72%7-ADCA34-26.06%GCLE42178.28%头孢氨苄2623.03%头孢呋辛钠756.11%头孢拉啶11960.16%头孢哌酮钠2124.29%头孢哌酮舒巴坦1682.42%头孢曲松粗粉20852.60%头孢曲松钠33266.88%头孢噻肟粗粉2986.70%头孢噻肟钠9348.08%头孢他啶3052.12%头孢唑林钠21418.10%产品(吨)2006年同比增长率7-ACA119-177.39%7-ACCA4445.52%7-ADCA775-46.10%头孢氨苄2-1680.85%头孢呋辛酯1264.38%头孢呋辛钠3-478.60%头孢克洛428.14%头孢克肟1.50.73%头孢他啶2.6-头孢唑肟8.742.53%头孢替胺1057%2006年主要进口头孢原料药中间体品种数量2006年主要出口头孢原料药中间体品种数量数据来源：健康网进出口统计报告？如何应对提升产品档次优化市场配置•深化拳头产品•形成品种系列•区分不同档次•同推内外贸易•加快研发速度•降低生产成本•提高产品质量•推进认证程序科技含量核心：依旧是技术创新两个表面现象•部分所谓大宗品种的原料进入微利润运行（如头孢曲松、头孢氨苄等）•部分产品价格和成本以非线性关系出现倒挂（如头孢甲肟、头孢克洛等）一般性解释•技术壁垒和技术难度因素•产业链上的不同区间•药品本身的临床效果和上市先后次序引领技术创新的关键•快：集中优势资源，迅速抢占市场•全：形成原料、中间体、原料药及制剂的特色产业链•新：通过全新工艺的差异性，形成成本、能耗、环保、人工等优势快对于国内工艺尚未完全成熟的产品，必须采取非常规策略，争取早日上市如头孢西丁、头孢布烯、头孢噻利、头孢唑兰和氟氧头孢等对于近期具有较好销售业绩或有增长潜力的产品，必须随时关注，尽快抢占市场。如头孢替安、头孢唑肟、头孢美唑和头孢匹胺等对于具有一定市场前景、但我们尚不具备原料药生产条件的产品，可以先从生产和销售关键中间体。如7-AVCA、7-A