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骨质疏松症的预防和治疗骨质疏松症的定义全身性的代谢性骨病,以骨量减少,骨的微结构破坏为特征,导致骨脆性增加,容易发生骨折.WHO1994专家共识本病的特征是骨强度的损害,骨折的危险性增加.骨强度主要反映骨密度和骨质量的整合,骨质量包含骨结构,骨转换,损伤的积累(如微骨折),骨矿化和骨材料即胶原及矿盐的特征等.美国国立卫生院2001医学背景资料60-70岁的女性约三分之一患病80岁以上的女性约三分之二患病美,日,欧只有三分之一得到确诊欧洲,确诊患者得到适当治疗者不足25%一,一般措施(一)营养1.钙:多进食钙量丰富食品.食品中钙量不足可以补充钙剂.我国营养学会的推荐量为每日800mg.2.蛋白质:骨有机质合成的重要原料.高蛋白饮食使肾小管对钙的重吸收率降低.一,一般措施(一)营养3.钠的入量应控制:尿钠和尿钙的排出机制相同,尿钠排出增多亦导致尿钙排出增多.提倡清淡低盐饮食.4.维生素D:对骨有双重作用,既能促进骨形成,又能刺激骨吸收.一,一般措施(一)营养5．维生素C是参与骨组织中蛋白质、骨胶原、氨基多糖等代谢的重要物质之一，且对酶系统有促进催化作用，有利于钙的吸收和向骨骼中沉积。6．维生素K维生素K是谷氨酸γ羧化酶的辅酶，可参与骨钙素中谷氨酸的γ位羧基化，从而促进骨矿盐沉积，促进骨形成。一,一般措施(一)营养6．维生素KFeskanic等（1999年）对美国72327名护士（年龄38-63岁）进行饮食问卷调查，分析饮食中维生素K摄入与髋部骨折的关系，结果显示随访10年中共发生髋部骨折270例，维生素K摄入量超过109μg/d的护士经年龄校整后发生髋部骨折相对危险度下降30%，有显著意义。近期美国医学会已将饮食中维生素K摄入量参考值标准提高了50%，即19岁以后女性为90μg/d，男性为120μg/d。一,一般措施（二）运动肌肉对骨组织是一种机械力的影响，肌肉发达则骨骼粗壮、骨密度高。适量规则运动，尤其是负重运动，可以增加骨峰值和减少及延缓骨量丢失。营养和运动应贯穿于人的一生，儿童—青年—成年—老年。一,一般措施（三）纠正不良生活习惯1．嗜烟青少年和成人吸烟者常易患有低骨量，有吸烟习惯的妇女，绝经期的骨密度（BMD）低于不吸烟者5－10％，老年时髋部骨折率也增加。嗜烟的妇女体形较瘦，而且易于早绝经。嗜烟（日至少20支）的男女肠钙吸收常明显降低。一,一般措施（三）纠正不良生活习惯2．酗酒过量酒精会损害肝脏，减少25羟维生素D和1，25双羟维生素D的生成，影响肠道对脂肪、维生素D和钙剂的吸收。过量酒精还直接作用于成骨细胞，抑制骨形成。有报告酗酒者睾丸酮水平降低，皮质醇分泌过多。以上均可导致骨质疏松。一,一般措施（三）纠正不良生活习惯3．过量咖啡因咖啡、茶、可口可乐中含咖啡因，摄入过量咖啡因增加尿钙的排出，还能轻度减弱肠钙吸收。如长期饮用咖啡，每日2杯以上，应同时注意补充钙剂，保证足够的钙摄入。一,一般措施（四）避免应用诱发骨质疏松的药物1.糖皮质激素为最易引起骨质疏松的药物，近期研究认为不仅治疗量会造成骨质疏松，强的松日7.5mg的生理量也会引起骨质疏松，使用药物一年之内骨量丢失最多，尤其是6个月之内，严重者伴有骨折，多见于松质骨丰富的椎体和肋骨。一,一般措施（四）避免应用诱发骨质疏松的药物1.糖皮质激素诱发骨质疏松症主要是糖皮质激素对成骨细胞有直接抑制作用，又能刺激破骨细胞，使骨吸收增加，还能使肠钙吸收减少，肾小管对钙回吸收减少和甲状旁腺激素增加，近期研究证实对前列腺素E、类胰岛素生长因子和转化生长因子的抑制作用使成骨细胞的增殖，骨胶原的合成都减少。主张应用糖皮质激素3月就应检查骨密度，监测骨质疏松的发生。一,一般措施（四）避免应用诱发骨质疏松的药物2.抗癫痫药肝脏微粒体酶（细胞色素P450酶）系统介导药物氧化反应和类固醇激素在肝脏的转换，苯妥英钠、苯巴比妥和卡马西平等抗癫痫药诱导其活性，使维生素D及其活性代谢产物的灭活和排泄加速，有报道8-70%的人出现血25（OH）D3水平下降，也有肠道对钙吸收减少。长期服可诱发骨质疏松或骨软化。抗癫痫药应尽量使用最小剂量并注意监测发生骨质疏松的可能.一,一般措施（四）避免应用诱发骨质疏松的药物3．长期甲状腺素替代治疗：可促进骨吸收，骨丢失增加，骨密度降低。4．肝素：长期和大量使用可诱发骨质疏松，接受肝素每日15，000-30，000单位6个月以上者，有自发性椎体或肋骨骨折发生的报道，其机制尚未完全阐明，与骨形成降低和骨吸收增加有关。低分子肝素引起骨质疏松者甚少。二．骨质疏松的防治药物（一）、骨质疏松症治疗的目的1,缓解骨痛。2,增加骨密度。3,降低骨折发生率。它是治疗的最重要和最终的目的。二．骨质疏松的防治药物（二）、抗骨质疏松药物的分类骨的强度和完整性取决于来自造血组织的破骨细胞对骨的吸收，及来自骨髓基质细胞的成骨细胞的骨的重建之间的平衡。随着绝经年龄老化或由于疾病等原因，使破骨细胞骨吸收超过了成骨细胞的骨形成，致使骨量丢失。骨质疏松的药物中，大部分是抑制骨吸收药，通过减少破骨细胞的生成或减少破骨细胞活性为主的药物来抑制骨吸收，防止骨量过多丢失。对快速丢失的严重骨质疏松症患者可利用骨吸收抑制剂药物。目前，尚缺乏刺激成骨细胞活性的骨形成药物。对缓慢骨丢失的人群应用此类药物有利于维护骨小梁结构的完整性。（二）、抗骨质疏松药物的分类骨质疏松症防治药物有两大类，即抑制骨吸收和促进骨形成的药物。抑制骨吸收的药物有双膦酸盐（羟乙膦酸钠、帕米膦酸钠、阿伦膦酸钠和利塞膦酸钠）、降钙素（鲑鱼降钙素和鳗鱼降钙素衍生物）、雌激素、选择性雌激素受体调节剂、活性维生素D和钙剂；促进骨形成的药物有甲状旁腺激素、氟化物、活性维生素D和合成类固醇等。二．骨质疏松的防治药物二．骨质疏松的防治药物（三）、双膦酸盐类近30年来（双膦酸盐Bisphosphonates）类药物已发展成为对骨吸收最强的抑制剂。由于它能减少各种原因引起的骨吸收，因此被用来预防和治疗原发性骨质疏松症（增龄和绝经后）、制动性骨质疏松、骨肿瘤、成骨不全、骨纤维发育不良、炎症性骨病等治疗。可用于糖皮质激素、甲状腺素及肝素等引起的继发性骨质疏松。对恶性肿瘤及paget`s骨病引起的高钙血症作为一线治疗药物。二．骨质疏松的防治药物（三）、双膦酸盐类双膦酸盐作用机理双膦酸盐对骨骼的作用主要是抑制破骨细胞介导的骨吸收：（1）抑制破骨细胞前体分化和募集，抑制破骨细胞形成；（2）破骨细胞吞噬双膦酸盐，致破骨细胞凋亡；（3）附着于骨表面，影响破骨细胞活性；（4）干扰破骨细胞从基质接受骨吸收信号；（5）通过成骨细胞介导，降低破骨细胞活性。二．骨质疏松的防治药物（三）、双膦酸盐类双膦酸盐作用机理双膦酸盐的附属基团调节上述的作用。不同双膦酸盐类制剂，由于碳原子上连接的侧链结构不同，其抑制骨吸收和影响骨矿化能力有显著差异。R1侧链基团（OH）提高其与羟膦灰石的结合，R2侧链基团决定其抗吸收的能力。羟乙膦酸钠（Etidronate）第一代双膦酸盐应用治疗量时会引起矿化障碍，故周期性间歇治疗。近年来成功的开发了多种第三代双膦酸盐。它是一种R2侧链上氨基基团，而增强了抑制骨吸收能力，较羟乙膦酸钠增强1000倍，当应用治疗剂量的6000倍时才影响矿化，故一般治疗剂量不会引起矿化障碍。二．骨质疏松的防治药物（三）、双膦酸盐类第三代双膦酸盐中阿仑膦酸钠的研究和应用最为广泛。阿仑膦酸钠（Alendronate）是一个被广泛地有效的治疗骨质疏松症的双膦酸盐，在多项随机、双盲、安慰剂对照的大规模临床试验研究中，其抗骨折的有效性是一致的，是有说服力的。阿仑膦酸钠并能预防绝经后骨量丢失。二．骨质疏松的防治药物(四)。降钙素（Calcitonin,CT）1．降钙素与骨强度降钙素通过直接与破骨细胞的受体结合，快速抑制破骨细胞的活性，从而发挥抑制骨吸收的作用。可以防止骨小梁断裂、穿孔，增加高转换型骨质疏松症的骨量及抑制低转换率型骨质疏松症的骨量减少和维持骨量。二．骨质疏松的防治药物(四)。降钙素（Calcitonin,CT）1．降钙素与骨强度低转换型骨质疏松症患者长期用药，有导致新骨减少，陈旧骨相对增加，骨质变差的后果。对于高转换率患者，骨量增加2-3年达到高峰，此后也存在同样危险。因此，对高转换率骨质疏松症患者可施行间歇给予降钙素来反复地进行抑制和解除治疗（DePressionFree），对于正常或低转换率型骨质疏松症应考虑促进骨形成制剂并用。二．骨质疏松的防治药物(四)。降钙素（Calcitonin,CT）2．降钙素有强烈镇痛作用对于骨质疏松症引起的腰背部疼痛(特别是椎体的急性骨折时)的高转换率骨质疏松症患者，该类制剂可作为首选药物之一。降钙素作用于神经中枢特异性受体，升高β内啡肽水平，降钙素阻止钙离子进入神经细胞，抑制疼痛介质前列腺素的合成。但降钙素长期应用会导致降钙素受体的减少，必须在治疗时注意。二．骨质疏松的防治药物（五）、性激素替代疗法性激素替代疗法（HormoneReplacementTherapy，HRT）应用至今有70多年历史。以往人群研究主要在绝经早期妇女中,以骨密度为观察有效性的终点。雌激素抑制骨吸收、减少骨量丢失、增加脊柱骨密度达到2-4%。已公认对骨质疏松症有预防作用。但雌激素预防骨折作用，以及雌激素、孕激素对许多其它组织包括乳腺、子宫、心血管的影响以及严重的较少发生的深静脉栓塞等副作用，以往尚缺乏长期、前瞻性的试验加以阐明。二．骨质疏松的防治药物（五）、性激素替代疗法为了评估绝经后妇女用HRT的利和弊,美国国立卫生院(NIH)开展了一项随机对照临床研究试验WHI(Women’sHealthInitiative),包括40多个临床中心的16608个健康绝经后妇女（子宫完好）,年龄50-79岁，随机分成二组，服用结合雌激素0.625mg/天和安宫黄体酮2.5mg/天组及安慰剂组，自1993年开始，预计2005年结束，为期8.5年。随访至2002年7月（即5.2年）时，由于HRT虽减少了1/3双髋部和椎体骨折危险性和37%结肠癌的发生率，但增加了26%乳腺癌以及冠心病、脑卒中和肺栓塞风险性均有增加，而提前终止试验。二．骨质疏松的防治药物（五）、性激素替代疗法WHI研究同时提出，此结果不一定适用于较低剂量的或其它剂型的口服雌激素或孕激素或经皮吸收的雌激素（经皮吸收更接近于内源性性激素的生理及代谢）等；试验不能分辨是雌激素还是孕激素对乳腺癌及动脉硬化性疾病影响。在WHI另一试验：对子宫已切除的妇女，单独应用结合雌激素0.625mg/天，已进行五年多，由于尚难权衡其利弊而继续按研究计划进行。二．骨质疏松的防治药物（五）、性激素替代疗法雌激素替代疗法和性激素替代疗法在预防绝经后骨质疏松症正进一步探索安全有效的方案，在雌激素替代疗法中要严格挑选适应症，加强随访，以期减少风险。例如对无雌孕激素禁忌症的绝经后妇女，有更年期症状或有泌尿道萎缩带来的痛苦，及需要预防骨质疏松症者（骨量低、有骨质疏松症高危因素）可以短期使用性激素，等症状消失后，应改用其它药物。不主张长期应用来预防一些慢性病包括心血管病和骨质疏松症。二．骨质疏松的防治药物（六）、选择性雌激素受体调节剂选择性雌激素受体调节剂(SelectiveEstrogenReceptorModulator,SERM)是一种人工合成的非激素制剂,可以与雌激素受体结合,选择性地作用于不同组织的雌激素受体，在不同的靶组织分别产生类雌激素或抗雌激素作用。由于不同SERM结构上的特点，产生了对不同受体亲和力的不同，在组织中发挥的生物效应不同。二．骨质疏松的防治药物（六）、选择性雌激素受体调节剂雷若昔芬（Raloxifene）是第一个被美国FDA批准用于预防和治疗绝经后骨质疏松症的选择性雌激素受体调节剂。雷若昔芬是非甾体类苯唑噻吩SERM。它对骨、脂肪代谢和脑组织有雌激素激动剂的活性，而对乳腺和子宫有雌激素拮