凝血异常与DIC

凝血异常与DIC内容提要凝血系统基础知识1弥散内血管内凝血（DIC）2凝血系统基础知识动态平衡出血血栓出血血小板活化凝血反应血管应激反应纤维蛋白形成止血黏附聚集释放反应内皮细胞损伤血管收缩TXA2PF35HTTFvWFETNO血管损伤血液外流或血液自发性渗出正常的止血机制-3个时相123血小板机制1)维持血管壁的完整性，毛细血管通透性2)粘附、聚集在血管破损处，形成白色血栓3)释放活性物质，促进血小板聚集(ADP,ATP,PF4等)，增强血管收缩（TXA2,5-HT等）4)提供膜磷脂表面（PF3)，提供凝血反应介质5)促使血块收缩（血栓收缩蛋白）形成稳固血栓凝血过程CoagulationPathway凝血活酶凝血酶纤维蛋白内源性凝血途径延长常见于参与内源性凝血系统的凝血因子缺乏，如血友病、DIC、严重肝病等APTT外源性凝血途径PT监测双香豆素类口服抗凝药的首选指标共同途径TTFIBAPTTPTDVT/PE3P（plasmaprotamineparacoagulationtest）BTPltBTPltBTPltBTPlt一期止血缺陷单纯血管通透性和脆性增加所致的血管性紫癜血小板数量减少血小板数量增多血小板功能异常某些凝血因子严重缺乏vWD、无FIBTestsofthrombusandhaemostasisAPTT,PT结果的分析APTT(N)PT(A)APTT(A)PT(A)APTT(A)PT(N)APTT(N)PT(N)因子XII缺乏因子XII定性阳性共同途径X,V,II,I缺陷抗凝物质内源途径缺陷无出血因子XI,PK缺乏有出血因子VIII,IX,XI缺乏外源途径缺陷因子VII缺乏XIIIXIII二期止血缺陷?FDPsD-DFDPsD-DFDPsD-DFDPsD-D纤溶活性正常出血症状与纤溶症无关原发性纤溶肝病，手术出血，重型DIC，纤溶早期继发性纤溶DIC，动、静脉血栓，溶血栓治疗继发性纤溶DIC，溶血栓治疗纤溶亢进筛检假+假-常见现代概念—两个凝血途径的作用有别于传统概念●生理止血的凝血过程：外在凝血途径负责启动截短的（以FXI为起点）内在凝血途径参与放大和扩布●病理条件下的血栓形成：外在凝血途径负责启动血栓形成全程的（以FXII为起点）内在凝血途径接触激活物旁FXII、FXIIa旁FXII和FXIa旁FIX作用，促进血栓增长与稳固（VersteegHH,etal.2013）在生成组织因子（TF）的细胞表面进行在生成TF细胞与血小板相互作用在活化的血小板表面进行现代凝血学说--基于细胞凝血模式（Cell-BasedCoagulationModel)HoffmanM,2003;RiddelJP,etal.2007启动期放大期扩布期终止期在血管内皮细胞（VEC）表面进行DICdisseminatedintravascularcoagulation一种发生在感染、外科手术或创伤、恶性肿瘤、产科意外等许多疾病基础上，由致病因素激活凝血系统，导致全身微血栓形成，凝血因子被大量消耗并继发纤溶亢进，引起全身出血的综合征。◆发病早期凝血系统功能亢进，高凝状态/血小板聚集和血栓形成;其后消耗大量凝血因子；继发性纤溶亢进。◆临床表现为出血、栓塞、微循环障碍及溶血等。◆诊断根据病人的临床资料和实验室检查综合判断。概述感染：主要病因，如革兰阴性杆菌败血症，重症肝炎，流行性出血热等严重感染恶性肿瘤：占DIC的24-34%，常见如APL，淋巴瘤，前列腺癌，胰腺癌，肝癌等肿瘤病理产科：占DIC的4-12%，如羊水栓塞，胎盘早剥，重症妊娠高血压综合征、死胎滞留、子宫破裂、前置胎盘病因病因手术及创伤：富含TF的器官如脑、前列腺、子宫、胎盘手术等，大面积烧伤，严重挤压伤，骨折、毒蛇咬伤医源性疾病：药物、放化疗、手术、不正常的医疗操作全身各系统疾病：恶性高血压、肺心病、ARDS、SLE、重症肝炎、急进性肾炎、糖尿病酮症酸中毒，GVHD等各种致病因素高凝状态启动凝血反应DIC凝血因子↓血小板↓继发纤溶亢进凝血障碍出血微循环障碍微血栓形成FDPs血压下降休克栓塞脏器功能↓微血管病性溶血发病机制及表现组织损伤血管内皮损伤---炎症介导的TF异常表达释放是DIC的始动因素---凝血酶与纤溶酶的形成是DIC的两个关键机制---炎症与凝血系统相互作用，形成恶性循环导致DIC出血是最常见的临床表现临床表现局部缺血是最早期的症状临床表现微血管病性溶血破碎红细胞临床表现微血栓形成微循环障碍器官功能衰竭临床表现诊断基础疾病2项临床表现•多发性出血•不能解释的休克•多发性微血管栓塞•抗凝治疗有效实验室指标实验室指标同时有下列三项以上异常：–血小板＜100×109／L或进行性下降（肝病、白血病患者＜50×109／L）–血浆纤维蛋白原含量（FIB）＜1.5g/L或进行性下降，或＞4g/L（白血病等肿瘤＜1.8g/L，肝病＜1.0g/L）–3P试验阳性或FDP＞20mg/L（肝病FDP＞60mg/L）或D-二聚体升高或阳性–PT缩短或延长3秒以上（肝病延长5秒以上），或APTT缩短或延长10秒以上疑难或特殊病例有下列一项以上异常：–纤溶酶原含量及活性减低＜200mg/L–AT－Ⅲ含量及活性降低＜60%及vWF水平降低（不适于肝病）–血浆FⅧ：C活性＜50%（促凝活性被消耗）–血浆凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）或凝血酶原碎片1+2（F1+2）升高–血浆纤溶酶-纤溶酶抑制物复合物（PIC）升高–血(尿)纤维蛋白肽A（FPA）升高实验室指标显性DIC（失代偿性）0Plt(×109/L）12310010050sFMC/FDP未增高中度增高重度增高PT未延长延长3s延长6s延长3-6sFg(g/L)1.01.0原发疾病无有积分累计积分诊断≥5，显性DIC5，≥2，非显性DIC非显性DICPlt(×109/L）100100sFMC/FDP正常降低PT未延长或延长3s缩短延长3s易致DIC的原发疾病无有累计积分诊断：判断病情进展情况进行性下降稳定上升-1稳定进行性延长增高稳定进行性增高AT正常降低PC正常降低TAT正常升高F1+2、PAP正常异常积分0123DIC诊断流程有无导致DIC的基础疾病有无不能用原发病解释的出血、栓塞及脏器功能衰竭等临床表现完善DIC相关实验室检查，并进行动态监测有有根据诊断积分系统给予患者进行评分积分达7分以上诊断DIC，进一步进行针对性诊治不能诊断为DIC，临床密切观察积分小于5分临床观察临床观察5-7分无无疑诊DIC，需动态观察，重复检查后重新评分鉴别诊断DIC重症肝炎微循环衰竭早、多见晚、少见黄疸轻、少见重、极常见肾功能损伤早、多见晚、少见红细胞破坏多见（50-90%）罕见FⅧ：C降低正常血小板活化及代谢产物增加多数正常FPA明显增加正常或轻度增加D二聚体增加正常鉴别诊断DICTTP起病及病史多急骤、病程短可急可缓、病程长微循环衰竭多见少见黄疸轻、少见重、极常见FⅧ：C降低正常PC含量和活性降低正常FPA增加正常F1+2增加正常vWF裂解酶正常显著减低血栓性质纤维蛋白血栓为主血小板血栓为主鉴别诊断DIC原发性纤溶亢进症病因或基础疾病种类繁多多为手术或产科意外微循环衰竭多见少见微血管栓塞多见罕见微血管病性溶血多见罕见血小板计数降低正常血小板活化产物增高正常D二聚体增高或阳性正常或阴性AT降低正常TAT和F1+2增高正常红细胞形态破碎或畸形正常肝素治疗有效无效常有争议，无固定模式，应个体化。治疗DIC的基本原则：治疗•积极治疗基础疾病•加强支持治疗支持治疗•关于替代治疗可能“火上加油”的说法并无根据。对于血小板（2109/L）和Fibrinogen（1.0g/L）过低、有出血的DIC患者替代治疗十分必要。•当替代治疗不能使实验室指标改善时、应考虑同时给予肝素治疗。肝素治疗•以下情况应考虑肝素治疗：---患者有明确的DIC临床和实验室依据、并有血栓栓塞的表现（如爆发性紫癜、死胎综合征在引产前、夹层动脉瘤手术前）---积极输注治疗不能改善出血和实验室指标。•原则上肝素适用于早期、以高凝为主者；应同时积极替代性输注。LMWH可替代普通肝素、有同等疗效。•一般情况下肝素作用有限。在APL、肝病伴发DIC患者中肝素使用有争议；在胎盘早剥患者中属禁忌。•肝素治疗过程中若APTT30秒，一般情况恶化、出血增加，则应停用肝素给予鱼精蛋白中和体内肝素。鱼精蛋白1mg可中和肝素1mg。纤溶抑制剂•多数情况下纤溶抑制剂应慎用---纤溶抑制剂阻断DIC代偿机能，妨碍组织灌注恢复。•以下情况可考虑应用纤溶抑制剂：伴纤溶亢进的疾病(如APL、羊水栓塞、前列腺癌)严重出血患者、替代治疗无效，可在肝素抗凝基础上给以纤溶抑制剂。DIC处理要点：----有效控制APL----补充凝血因子----血小板维持在高水平----低分子肝素：时机！----纤溶抑制剂关键全身炎症反应综合征（SIRS）脓毒症（Sepsis）ARDS\多器官功能障碍综合征（MODS）脓毒症性休克（SepticShock）重度脓毒症（SevereSepsis)重症感染的发病过程器官功能障碍:--动脉氧分压低(氧合指数PO2/FIO2300)--急性少尿(尿量5ml/kg/h)--肌酐≥44.2μmol/L--凝血功能异常(INR1.5或APTT60秒)--血小板减少(血小板计数100×109/L)--高胆红素血症(总胆红素70mmol/L)组织灌注指标:高乳酸盐血症(3mmol/L)血液动力学指标:低血压(收缩压90mmHg,平均动脉压70mmHg或收缩压下降40mmHg)合并器官功能障碍低灌注或低血压抗生素的作用-阻断进展全身炎症反应综合症（SIRS）脓毒症（Sepsis）ARDS\多器官功能障碍综合征（MODS）脓毒症性休克（SepticShock）重症脓毒症（SevereSepsis)感染(Infection)抗生素能否有效控制感染DIC?各种肿瘤并发DIC的发生率各异，其中腺癌和血液系统恶性肿瘤发生率最高。024681012胆系泌尿系胰腺胃肺肠肝脏食管中枢神经系各脏器实体肿瘤发生DIC的频度比较肿瘤各期均可发生DIC，但晚期多见，尤其是手术、化疗可诱发或加重DIC慢性DIC为肿瘤性DIC的主要临床类型（约65%），且易反复发生；急性DIC相对少见（约35%）多发性出血为主要甚至唯一表现，微循环障碍及脏器功能不全较少发生并发DIC常常使得肿瘤的治疗更为复杂和困难特点提高对肿瘤并发DIC的认识，加强早期诊断与防治恶性肿瘤警惕查找DIC妊娠期多种凝血因子含量及活性增加，抗凝物质减少，纤溶活性降低，表现为高凝状态；随着孕期的延长，其程度逐渐增强，至产后才恢复正常。妊娠期纤维蛋白原、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、X等增加较为明显。----有利于正常生产后的及时止血，但也成为妊娠期DIC多发的基础条件。分娩时胎盘绒毛、子宫蜕膜组织中所含的凝血活酶，易于从胎盘经子宫进入母体血循环，从而促进DIC的发生。妊娠期的凝血变化产科DIC病因及发病机制羊水栓塞胎盘早剥宫内死胎感染流产休克、子痫羊水成分蜕膜坏死坏死组织内毒素酸中毒促凝物质进入血液循环血液凝血成分DIC产科DIC分型急性亚急性慢性羊水栓塞胎盘早剥妊娠期特发性急性脂肪肝过期流产胎死宫内一过性凝血障碍产科DIC处理•识别临床表现，早期诊断与早期治疗•去除诱因---可有效改变DIC的发展过程•改善循环---补充血容量、保持血流通畅---纠正酸中毒、维持水电平衡基本原则肝素是治疗DIC的最主要抗凝药物•适应证与用量随病情而异；•急性羊水栓塞时DIC的发生较急，多在数分钟内出现严重症状，如急性呼吸衰竭、低血压、子宫强烈收缩及昏迷等，应及时给予肝素；•首次50mg；然后连续静脉滴注；•低分子肝素(LMWH)有较多优点，但是否影响胎儿尚待探讨。产科DIC处理--肝素的应用产科DIC？禁忌显著的出血倾向或潜在的出血疾病DIC已经过度到纤溶亢进阶段胎盘早剥产科DIC处理--补充凝血因子新鲜冰冻血浆纤维