糖尿病(肾内科讲课)

从2型糖尿病的自然病程分析其治疗策略胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：2型糖尿病发病机理胰岛素敏感性胰岛素分泌大血管病变30%50%50%50%70%-100%40%70%150%10%100%100%2型糖尿病糖耐量低减血糖代谢受损正常糖代谢2型糖尿病的发生（经瑞典S.KargerAG和Basel的同意，引自GroopL.C的文章：非胰岛素依赖型糖尿病的病因。文章出处：LeslieRDG等，于1997年编著的《糖尿病发病的分子机制》一书的第22章，131~156页。）2型糖尿病的细胞功能AdaptedfromUKPDS16:Diabetes1995:44:1249-1258细胞功能(%)020406080100-12-10-8-6-4-20246诊断后年数UKPDS降糖类药物磺酰脲类药物双胍类药物a-糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂(噻唑烷二酮类药物)促胰岛素分泌剂(格列奈类药物)胰岛素联合用药磺酰脲类药物注意所有磺酰脲类药物都能引起低血糖对老年人和肾功能不全者建议用短效磺酰脲类药物轻、中度肾功不全者，格列喹酮更适合1、非肥胖糖尿病患者的一线治疗药物糖尿病患者的联合用药2、降糖幅度—HbA1c–1.5-2%非磺脲类促胰岛素分泌剂降糖机制：类似磺酰脲类药物，如瑞格列奈(诺和龙)特点：促进胰岛素第一时相的分泌临床应用：可与双胍类、噻唑烷二酮类药物及糖苷酶抑制剂等联合使用电压依赖的Ca2+通道开放Ca2+磺脲类降糖药诱导的分泌磺脲类降糖药直接阻断KATP通道-40mV胰岛素释放胰腺细胞磺脲类药物受体存在的部位SUR有SUR1、SUR2两个亚型，按羧基端最后48个氨基酸的不同再将SUR2分为SUR2A和SUR2B。SUR1、SUR2决定KATP对SU、ATP的敏感性。SUR1/Kir6.2胰岛β细胞SUR2A/Kir6.2心脏SUR2B/Kir6.2血管平滑肌FromLebovitzHE.DiabetesRev.1999;7:139-153.AshcroftFM,GribbleFM.Diabetologia.1999;42:903-919.KATP通道的生理作用FromGrossGJ,FryerRM.CircRes.1999;84:973-979.MurryCE,JenningsRB,ReimerKA.Circulation.1986;74:1124-1136.O’RourkeB.CircRes.2000;87:845-855.存在部位胰岛细胞心肌细胞血管平滑肌细胞刺激状态血糖浓度增加时关闭缺血和缺氧状态下开放作用胰岛素分泌1.减少心肌耗能2.潜在心律失常缺血预适应血管扩张KATP通道的基础状态开放关闭关闭缺血和缺氧状态下开放IP是一种强力的内源性机制，心脏保护自身免于致死性的缺血。当发生轻度心肌缺血，心脏KATP通道自动开放时，出现IP抑制心脏KATP通道开放的药物对缺血的心肌可能有害，因为KATP通道开放是产生IP反应的基础Bradyetal.JAmCollCardiol1998;31(5):950.缺血预适应现象(IP)缺血预适应现象心外膜上一根动脉的长时间堵塞造成心肌梗塞同一血管反复短暂的堵塞使得心肌在之后的长时间堵塞中形成较小的梗塞灶（缺血预适应现象）磺脲类药物与缺血预适应1.缺血性预适应是心脏自身保护的一种重要功能其生理基础为心肌细胞KATP的激活，通道开放2.磺脲类降糖药的药理作用为关闭β细胞膜上的KATP,对心肌细胞亦有关闭作用，不同的磺脲此种作用有差别3.总的说来，磺脲类药物应用50年，降糖效果和安全性已得到充分肯定磺脲类药物与缺血预适应1.新诊断的2型糖尿病患者:UKPDS结果,磺脲类药物未增加心血管事件发生率,而且血糖得到良好控制可降低心血管事件发生率2.糖尿病患者伴缺血性心脏病者:应选择对β细胞选择性高、较少影响心脏缺血性预适应的品种3.糖尿病患者伴如急性心肌梗死后急性期/血管成形术者:宜用胰岛素治疗，而不用磺脲类，尤其是格列本脲(优降糖)双胍类药物1:肥胖或超重糖尿病患者的一线药物糖尿病患者的联合用药2:降糖幅度HbA1c–1.5-2%肾功能不全败血性休克或大手术过程中禁用血肌酐水平升高，应停药饭中或饭后服用以避免胃肠道不适注意事项:高血糖肝肌肉二甲双胍作用部位-+二甲双胍葡萄糖生成增加葡萄糖摄取降低减少内脏对葡萄糖的更新促进脂肪分解和游离脂肪酸的氧化+-二甲双胍循证–二甲双胍(格华止®)减少肝脏葡萄糖异生010203050基础HGP的减少（％）~10%~30%~15%~20%2020年2月28日星期五12时47分21秒Cardiovascular17二甲双胍(格华止®)在细胞水平的作用机制胰岛素葡萄糖二甲双胍(格华止®)改变血浆膜表面电荷葡萄糖转运子转位和激活葡萄糖的代谢与储存血浆膜流动性,受体和葡萄糖转运子的可塑性胰岛素刺激的受体磷酸化和激酶活性酶对代谢途径的影响二甲双胍:2型糖尿病的临床疗效二甲双胍剂量-效应研究2500mg(n=72)二甲双胍每日剂量(11周)安慰剂(n=79)500mg(n=73)1000mg(n=73)1500mg(n=76)2000mg(n=73)500mg(n=73)500mg(n=73)1500mg(n=76)2000mg(n=73)2500mg(n=72)二甲双胍每日剂量(11周)(A)平均空腹血糖降低-8-27-39-49-86-70-100-80-60-40-200终点血糖比基线的平均差异(mg/dL)(B)平均HbA1c降低-0.9-1.2-1.7-2-1.6-2.5-2-1.5-1-0.50研究末HbA1c比安慰剂的平均差异(%)†*‡‡‡*****HbA1c与危险性减少UKPDS35.BMJ2000;321:405-412流行病学分析(n=5102)HbA1c每减少1%，以下危险性减少:•糖尿病相关死亡•心肌梗死•中风•微血管病变21%14%12%37HbA1C与二甲双胍(格华止®)减少危险性的作用治疗10年，HbA1C减少0.6%临床终点心血管死亡心肌梗死中风预期1(流行病学)13%↓8%↓7%↓实际2(试验)42%↓39%↓41%↓升高x4x5x61UKPDS35.BMJ2000;321:405-122UKPDS34.Lancet1998;352:854-65二甲双胍(格华止®)对危险性的影响二甲双胍控制或降低体重与基线相比体重平均改变程度(Ib)格列苯脲(n=24)格华止(n=24)星期2型肥胖糖尿病患者随机给予格列苯脲或格华止后体重改变情况(格华止剂量为1700~1800mg/天)CalmpbellIW,MenziesDG,ChalmersJ,etal.DiabetesMetab1994;21(4):394-40086420-2-4-6-824812243652p0.001=10Ib双胍类降糖药以抑制肝糖输出为主的胰岛素增敏剂降低空腹及餐后作用皆效果显著对血脂谱具有利影响不增加体重，有轻度降体重作用不刺激胰岛素分泌单用甚少引起低血糖降低PAI-1适用于IGT，T2D早期，及较后期作联合治疗肥胖患者效果显著噻唑烷二酮类药物促进胰岛素介导的葡萄糖利用,改善胰岛素抵抗,降低血糖—HbA1c1-1.5%种类:匹格列酮罗格列酮注意事项:无胰岛素存在时,不具备降糖作用（不增加胰岛素生成）与双胍类药物或胰岛素合用可进一步改善血糖控制有致肝功能异常的报道，应严密观察，一旦发现立即停药注意水肿的副作用胰岛素增敏剂脂肪组织的胰岛素抵抗通过促进FFA释放导致肝脏和肌肉IR高血糖葡萄糖输出增加体积较大的胰岛素抵抗性脂肪细胞可减弱对脂肪分解的抑制作用血浆FFA升高葡萄糖摄取减少TZD激活脂肪组织的PPARg，通过减少血浆FFA降低肝脏和肌肉IR血糖正常减少葡萄糖输出体积较小的胰岛素敏感的脂肪细胞减慢脂肪分解速度降低血浆FFA增加葡萄糖摄取PPARgTZDAdiponectinResistinAngiotensinIITNFaPAI-1FreefattyacidsLeptinPPARgInsulinresistantadipocytessecretemultiplesignallingmoleculeslinkedwithinflammation&themetabolicsyndrome格列酮类：罗格列酮、匹格列酮通过激活核转录因子PPARγ调控多种与糖、脂代谢等有关基因转录(增强或抑制)，而明显提高胰岛素敏感性(主要肌、脂组织，次要肝脏)降低空腹及餐后血糖并降低血胰岛素、C肽、胰岛素原降血糖作用可维持2～3年，不减弱HOMAβ细胞功能2～3年内不下降，反有上升明显降血游离脂酸作用对血脂谱可起有利影响多项指标提示有潜在器官保护作用多项结局性随机对照试验已启动适用于IGT，T2D早期，及较后期作联合治疗a-糖苷酶抑制剂种类:阿卡波糖(拜唐苹)米格列醇伏格列波糖(倍欣)注意事项:进食服药，不进食不服药从小剂量开始，逐步增加，以减少胃肠道反应a-糖苷酶抑制剂肥胖或非肥胖糖尿病患者均适用降低餐后血糖作用比空腹血糖更强可与饮食、运动及其他降糖药物联合使用作用不会随用药时间推移而降低无严重的不良反应阿卡波糖降低IGT人群的心血管风险91%p=0.0226心肌梗塞34%p=0.0059高血压49%p=0.0326任一心血管事件ChiassonJLetal.JAMA.2003Jul23;290(4):486-94.2型糖尿病治疗的经验UKPDS－－单一药物长程治疗的效果–磺酰脲类(SU)、胰岛素(Ins)、二甲双胍类(MET)–第1年效果最佳，空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)下降显著–以后FPG、HbA1c逐年回升–至第6年回复到开始治疗前水平UKPDS:2型糖尿病单一药物疗效单用格列苯脲、氯磺丙脲、胰岛素、二甲双胍(肥胖)HbA1c控制在8%以下病例3年半数6年35-38%9年16-21%结论：单一药物治疗效差，逐年减退。早期联合治疗对强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要胰岛素促分泌剂联合双胍、胰岛素增敏剂–直接针对胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗两者缺陷–血糖、HbA1c皆下降显著–注意体重的影响–避免血浆胰岛素水平过高–药物联合的效果和安全性都得到了临床长期验证两种胰岛素增敏剂合用双胍类+噻唑烷二酮类1.双胍类主要抑制肝糖异生及肝糖输出2.噻唑烷二酮类主要增加脂肪、肌肉组织的胰岛素敏感性3.二种胰岛素增敏剂联合应用可改善糖代谢，降低FFA，脂代谢及保护β细胞功能4.体重增加不明显糖苷酶抑制剂联合其他口服药或胰岛素•可与任何其他降糖药联合应用奏效•联合用药方式：例如阿卡波糖＋磺脲阿卡波糖＋二甲双胍阿卡波糖＋罗格列酮、匹格列酮阿卡波糖＋胰岛素•可降低体重口服降糖药合用胰岛素的建议继续使用口服降糖药物晚10点后使用中效或长效胰岛素初始剂量为0.2units/kg监测血糖3日后调整剂量，每次调整量在2-4units空腹血糖控制在4-8mmol/L(个体化)睡前注射中效胰岛素治疗2型糖尿病住院期间24小时血糖情况血糖(mg/dl)胰岛素治疗前血糖的曲线下面积降低50%(P0.001)睡前胰岛素治疗时间CusiK,CunninghamG,ComstockJ,D.Care18,843,199540030020010008am10121416182022242468pm睡前胰岛素(BIns)联合治疗方案比较•随机分组，口服药安慰剂对照，疗程1年•组别：•BIns+格列苯脲BIns+二甲双胍•BIns+格列苯脲+二甲双胍BIns+早上Ins•用药：•二甲双胍，早、晚餐前各500mg•格列苯脲早餐前3.5mg，晚餐前7.0mg•2种口服药的安慰剂•BNPH按空腹血糖由病人自己调节•起始剂量:1单位/1mmol/L空腹血糖•调节剂量:FPG8mmol(144mg)×3次，+4单位•FPG6mmol(108mg)×3次，+2单位4种方案比较(Y