药物与血浆蛋白结合率的影响

第四章药物的分布第一节概述第二节影响分布的因素第三节药物的淋巴系统转运第四节药物的脑内分布第五节药物在红细胞内的分布第六节药物的胎儿内分布第七节药物的脂肪组织分布第八节药物的体内分布及制剂设计第四章药物的分布定义：药物从给药部位吸收进入血液后,由循环系统运送至体内各器组织(包括靶组织)的过程，称为药物的分布（distribution）。影响因素：理化性质（药物的结构特征、脂溶性、蛋白结合力）生理特征（血流量和血管通透性）疗效、药物在组织的蓄积、毒副作用——密切相关第一节概述第四章药物的分布一、组织分布与药效第一节概述药物在体内转运过程和药效的关系第四章药物的分布一、组织分布与药效分布特征：1）与靶组织结合---特异性结合（药理效应）2）与药理作用无关的成分结合---非特异性结合（局部滞留作用）药物从血液向组织器官分布速度取决于血液灌流速度和组织器官亲和力血药浓度和药理效应密切相关（不一定都呈现正比关系）分布影响药物作用的起效时间、持续时间和作用强度第一节概述第四章药物的分布二、组织分布与化学结构结构差异（脂溶性）无巴比妥与硫喷妥构型差异普萘洛尔、环己烯巴比妥、布洛芬第一节概述第四章药物的分布三、药物的体内分布与蓄积药物连续应用时，组织中的药物浓度有逐渐升高的趋势现象—蓄积。蓄积产生原因：药物对某一些组织有特殊的亲和性，该组织就可能成为药物贮库药物从组织解脱入血的速度比进入组织的速度慢。蓄积的意义：药物贮库和药物中毒第一节概述第四章药物的分布四、表观分布容积表观分布容积(apparentvolumeofdistribution)：全血或血浆中的药物浓度(C)与体内药量(m)之比(V)。V=D/C前提：假设在药物充分分布,体内全部药物按血中同样浓度溶解时所需的体液总容积。V:不是指体内含药物的真实容积,无生理学意义。V:与药物的蛋白质结合及药物在组织中的分布密切相关,能够反映出药物在体内分布的特点和程度。第一节概述***第四章药物的分布四、表观分布容积体液：细胞内液、细胞外液(细胞间液和血浆)。成人:总体液——58%体重细胞内液——41%体重细胞间液——13%体重血浆——4%体重全血体积2×血浆体积Eg.体重60Kg成人总体液36L,细胞内液约25L,细胞间液约8L,血浆约2.5L。血液以外的水分=25L+8L=33L。第一节概述第四章药物的分布四、表观分布容积大部分药物：或者与血管内血浆蛋白,或者与血管外组织,或者与两者均有显著的结合。药物主要与血浆蛋白结合:VcalVrel药物主要与血管外的组织结合:VcalVrel0.041L/kg表观分布容积20L/kgormore。第一节概述第四章药物的分布四、表观分布容积一些药物在正常人体内的分布容积第一节概述药物V(L/kg)药物V(L/kg)安替比林0.48-0.70萘啶酸0.26-0.45异戊巴比妥0.50-1.11去甲替林22.5-56.90地西泮0.18-1.30保泰松0.04-0.15生长激素0.071-0.093普鲁卡因胺1.74-2.22肝素0.055-0.059茶碱0.33-0.74胰岛素0.054-0.112华法林0.09-0.24利多卡因0.58-1.91第四章药物的分布四、表观分布容积药物的体内分布特征(1)Ctis.=Cb.:各组织内均匀分布。Eg.安替比林(2)Ctis.Cb.:VVreal。Eg.水杨酸、青霉素、磺胺,V=0.15~0.30L/kg。(3)Ctis.Cb.:VVreal。Eg.地高辛,V=600L。第一节概述第四章药物的分布一、血液循环与血管透过性的影响二、药物与血浆蛋白结合的能力（一）蛋白结合与体内分布（二）蛋白结合与药效（三）影响蛋白结合的因素三、药物的理化性质与透过生物膜的能力四、药物与组织的亲和力五、药物相互作用对分布的影响第二节影响分布的因素第四章药物的分布一、血液循环与血管透过性的影响（一）血液循环第二节影响分布的因素组织重量(体重%)占心脏每搏输出量的%血流量(ml/100g组织.分)(1)循环快脑21555肝245165肾0.424450(2)循环中等肌肉40153皮肤755(3)循环慢脂肪组织1521结缔组织711人体各组织的血液量第四章药物的分布一、血液循环与血管透过性的影响（二）血管通透性药物透过毛细血管壁的方式：被动扩散：大部分药物微孔途径：小分子药物（分子量200~800）第二节影响分布的因素第四章药物的分布二、药物与血浆蛋白结合率的影响许多药物能够与血浆蛋白、组织蛋白或体内大分子物质如DNA反应,生成药物-大分子复合物。生成药物-蛋白质复合物的过程通常称为药物-蛋白结合(drug-proteinbinding)。血液中的药物存在形式:游离型,血浆蛋白结合型。—影响药物的体内分布,药物的代谢和排泄。药物与蛋白质的结合：可逆过程,氢键和范德华力。第二节影响分布的因素第四章药物的分布二、药物与血浆蛋白结合率的影响常见的结合蛋白：白蛋白(albumin):血浆蛋白总量60%—大多数酸性药物和一些碱性药物。a1-酸性糖蛋白(alphaacidglycoprotein,AAG)脂蛋白(lipoprotein)主要与碱性和中性药物，eg.普萘洛尔,奎尼丁。第二节影响分布的因素第四章药物的分布二、药物与血浆蛋白结合率的影响(一)蛋白结合与体内分布药物与蛋白质结合物：不能透过血管壁向组织转运不能由肾小球滤过(排泄)不能经肝代谢可逆过程,有饱和现象，动态平衡。只有游离型药物才能从血液向组织转运,并在作用部位发挥药理作用。第二节影响分布的因素***第四章药物的分布二、药物与血浆蛋白结合率的影响(一)蛋白结合与体内分布第二节影响分布的因素氯丙嗪血浆浓度与游离型浓度的关系作用部位血浆结合型(0.9)组织(脑)药物受体复合物游离型(0.1)游离型(0.1)第四章药物的分布二、药物与血浆蛋白结合率的影响(一)蛋白结合与体内分布第二节影响分布的因素不同蛋白结合率的药物在血浆中的量与体内的药物量的关系第四章药物的分布二、药物与血浆蛋白结合率的影响(一)蛋白结合与体内分布血浆蛋白结合的特点：转运速度取决于血液中游离型药物浓度蛋白结合的可逆性、饱和性、竞争性蛋白结合可作为药物贮库置换现象第二节影响分布的因素第四章药物的分布二、药物与血浆蛋白结合率的影响(二)蛋白结合与药效药物与血浆蛋白结合成为复合体后不能跨膜转运。药物的分布、代谢、排泄以及与相应受体结合继而发生药理效应都以游离形式进行。不少与药物药效或毒性相关的游离血药浓度的变化并不完全是由血浆蛋白结合率的改变引起。对于安全性小的药物，血浆蛋白结合率变化对药效和毒性的影响，还取决于药物的清除特性、分布容积和药动-药效平衡时间等因素。第二节影响分布的因素第四章药物的分布二、药物与血浆蛋白结合率的影响(三)影响药物与蛋白结合的因素药物的理化性质：油水分配系数、扩散给药剂量：竞争抑制药物与蛋白质的亲和力：药物相互作用动物种差：差异很大。性别差异：女性体内清蛋白的浓度高于男性（水杨酸）。生理和病理状态：年龄；肝、肾功能不全时,血浆内蛋白质含量降低。第二节影响分布的因素***第四章药物的分布二、药物与血浆蛋白结合率的影响(四)蛋白结合率的测定方法平衡透析法（equilibriumdialysis）超滤法（ultrafiltrationmethod）超速离心法（ultracentrifugationmethod）凝胶过滤法（gelfiltration）第二节影响分布的因素第四章药物的分布三、药物的理化性质的影响被动转运：脂溶性、分子量、解离度媒介转运：蛋白结合、分子结构胞饮与吞噬作用：分子量和微粒制剂因素使药物络合、增溶、微粉化、胶体化以及乳化后可影响药物在体内的分布第二节影响分布的因素第四章药物的分布四、药物与组织的亲和力的影响在体内与药物结合的物质,除血浆蛋白外,其他组织细胞内存在的蛋白、脂肪、DNA、酶以及粘多糖类等高分子物质。药物的组织结合起着药物的贮存作用,假如贮存部位也是药理作用的部位,就可能延长作用时间。但许多药物在体内大量分布和蓄积的组织,往往不是药物发挥疗效的部位。—副作用第二节影响分布的因素第四章药物的分布五、药物相互作用对分布的影响药物与蛋白结合绝大部分是非特异性的,在某些药物与蛋白质的结合点上,可能存在竞争作用。只有游离型药物发挥药理作用,对于一些结合率高的药物,与另一种与其竞争使结合率下降的药物伍用,则会使游离型药物大量增加,引起该药的分布容积、半衰期、肾清除率、受体结合量等一系列改变,最终导致药效的改变和不良反应的产生。第二节影响分布的因素第四章药物的分布淋巴转运的意义：特定物质如脂肪、蛋白质类大分子体内转运必须依赖淋巴系统。传染病、炎症、癌症转移使淋巴系统成为病灶时，必须使药物向淋巴系统分布。药物经由淋巴转运可避开肝脏首过作用。第三节药物的淋巴系统转运第四章药物的分布一、淋巴循环与淋巴管的构造第三节药物的淋巴系统转运一端封闭的盲管，通透性更大，内有瓣膜防止淋巴倒流成分同血浆类似，蛋白质含量较低淋巴结控制淋巴流动，内有吞噬细胞流速1.0~1.6ml/(kg.h),流入血管量1~2L/天第四章药物的分布二、药物从血液向淋巴液的转运药物由毛细血管进入淋巴管的限速因素是通透性较小的毛细血管壁。药物从毛细血管向末梢组织淋巴液的转运速度：肝肠颈部皮肤肌肉大分子药物的转运，可用淋巴药物浓度（CL）和血浆药物浓度（Cp）的比值来表示R=CL/Cp=PS/（L+PS）L为淋巴流量；P为透过性；S为表面积第三节药物的淋巴系统转运第四章药物的分布三、药物从组织液向淋巴液的转运物质从组织液向淋巴液的转运主要取决于物质的性质和分子量的大小分子量大于5000的药物主要经淋巴转运；分子量5000以下的药物主要经血液转运脂质体、微球、毫微粒、复合乳剂等载体制剂淋巴分布的倾向性高，不同乳剂给药的淋巴浓度以W/O/W型W/O型O/W型为序第三节药物的淋巴系统转运第四章药物的分布四、药物从消化液向淋巴液的转运口服或直肠给药时大部分进入血液,2%进入淋巴液大分子物质通过肠管时,以淋巴转运为主第三节药物的淋巴系统转运第四章药物的分布一、脑脊液脑脊液充满于脑室与蛛网膜下隙成人脑脊液总量约为120ml脑脊液中蛋白质含量比血浆少得多，其他成分差别不大脑脊液pH值比血浆偏酸0.1第四节药物的脑内分布第四章药物的分布二、脑屏障的概念概念：脑组织对外来物质选择性摄取的能力称为血脑屏障（blood-brainbarrier,BBB）。意义：保护中枢神经系统,使其具有稳定的化学环境。构造：脑和脊髓毛细血管的内皮细胞被一层神经胶质细胞包围,细胞间联接致密,细胞间隙极少,形成了连续性无膜孔的毛细血管壁。神经胶质细胞富含脑磷脂,其主要成分是脂质。脂质屏障—阻挡水溶性和极性药物透入脑组织。第四节药物的脑内分布第四章药物的分布二、脑屏障的概念脑屏障的种类：①从血液中直接转运至脑内时的血液-脑屏障；②从血液转运至脑脊液时的血液-脑脊液屏障；③通过脑脊液转运至脑内时的脑脊液-脑屏障。第四节药物的脑内分布第四章药物的分布三、药物从血液向中枢神经系统转运药物的油水分配系数（脂溶性）：决定性因素药物分子大小、解离度（弱酸性药物：解离型；弱碱性药物：非解离型）血浆蛋白结合葡萄糖、氨基酸的主动转运第四节药物的脑内分布第四章药物的分布三、药物从血液向中枢神经系统转运脂溶性高易向脑转运弱碱性药物较弱酸性药物容易向脑脊液转运血浆蛋白结合率低，游离药物多，则透过量大第四节药物的脑内分布第四章药物的分布四、提高药物脑内分布的方法1.颈动脉灌注高渗甘露醇溶液。2.对药物结构进行改造，增加化合物脂溶性。3.制备纳米粒载药系统，粒径小于100nm,对纳米粒表面进行聚乙二醇修饰。4.利用脑毛细血管内皮细胞上存在的特异性