药物与血透

血液透析与药物Hemodialysisanddrugadministration广东省人民医院血液净化中心章斌概述终末期肾病患者在接受肾替代疗法的同时，也接受药物的治疗，因此，有必要了解透析过程对这些药物清除的影响。这就涉及到如下问题：1）终末期肾病患者在接受肾替代治疗后如何调整药物？a，肾衰后药物如何调整？b，血透后又如何调整？2）哪些药物需要调整？哪些药物又不需要调整？血液净化对药物清除的影响因素血液净化对药物代谢的影响因素：药物的清除途径、药物分布容积、蛋白结合率、药物分子量及电荷、透析膜/滤膜的性质等血液透析、腹膜透析、连续动静脉血液滤过对药物的清除的实际效应是难于预测的。同时，药物清除的整体效应，又要考虑的因素更多，如残余肾功能等药物的清除途径（一）体内清除主要包括肝、肾及其他代谢途径；体外清除主要包括透析、滤过、吸附和置换等。ClT=ClR+ClNR+ClEC(式中ClT代表药物的总清除率；ClR代表肾脏对药物的清除率；ClNR代表肾外途径对药物的清除率；ClEC代表体外对药物的清除率)。肾清除分数或百分比(%)＝ClR/ClT体外清除分数或百分比(%)＝ClEC/ClT药物的清除途径（二）概念1：在正常情况下，如果特定药物主要经肾脏清除（肾清除百分比30%)时,血透患者在使用该药物时必须调整。例如：培氟沙星的肾清除占10％无需调整肝脏清除90％肾脏清除10％药物的分布容积药物分布容积：当药物在血浆和组织中达到平衡后，药物总量除于其血浆浓度，即为该药物的药物分布容积，Vd,L/Kg=药物剂量（mg/Kg）/药物血浆浓度（mg/L）概念：脂溶性药物与组织的亲和力高，血药浓度低，Vd大（0.7L/Kg)，可以超过机体的水容积，因此，血液净化对药物的清除少。相反，脂溶性差的药物，组织浓度低，血浆浓度高，Vd小，血液净化对其清除多，假如一个药物在体内的总量20mg,组织19mg,血液1mg,那么血液净化清除的能力就很有限。例如：地高辛在组织中的含量以mg计，而在血浆中的浓度以ug计，因此，血液净化对其清除可忽略，也不需要调整剂量提示：脂溶性高－－分布容积高（0.7)－－清除率低组织19克血浆1克分布容积＝药物剂量/血浆浓度分布容积大血透清除效果差脂溶性高的药物（地高辛），组织内量多，血中量少，分布容积大，血透清除效果差组织1克血浆19克分布容积＝药物剂量/血浆浓度分布容积小血透清除效果好水溶性高的药物（庆大），组织内量少，血中量多，分布容积小，血透清除效果好分子量、电荷及蛋白结合率（一）药物分子量、电荷及蛋白结合率对药物的清除有影响其中，药物分子量对药物清除的影响取决于药物的转运方式概念1：当药物以对流方式（血滤）转运时，药物分子量小于膜的截留量，与药物分子量大小无关；当药物是以弥散方式转运时，药物的清除与分子量大小呈反比。大部分药物的分子量小于1500道尔顿，由于高通量膜的使用大大削弱了分子量对药物清除的影响。力量血液侧对流方式（血滤）血液侧弥散方式（血透）透析液分子量、电荷及蛋白结合率（二）由于膜在血液侧对阴离子蛋白（如白蛋白）的吸附，减少了阳离子的清除，增加了阴离子的清除。概念2：尽管庆大霉素与蛋白质结合率低，分布容积小、分子量不大，但由于其携带多价阳离子，血液透析时仍有部分药物被潴留药物与蛋白质结合率是决定药物清除的另一个重要因素，与蛋白结合率高的药物不易被血液净化所清除分子量、电荷及蛋白结合率（三）概念3：一般情况下，只有游离状态的药物才能被清除。药物与蛋白质的结合率（不固定）的影响因素：尿毒症毒素潴留、PH、高胆红素血症、药物间的相互竞争、药物与蛋白质克分子比等分子量、电荷及蛋白结合率（四）概念4：如果一个小分子量药物，分布容积小，70％的蛋白结合率，那么大约有30％的游离药物在血液中，清除比较充分相反，一个药物即使只有10％的蛋白结合率却有很大的分布容积，尽管游离药物比率很大，也不易清除，因为药物主要存留在组织中，而不是在循环的血浆中提示:分子量、蛋白结合率及分布容积之间的相互关系分布容积蛋白结合率分子量透析膜/滤膜的性质膜的性能（表面积、膜通透性或孔径）是影响药物清除的主要因素膜的面积、孔径越大对药物的清除能力越强（聚砜膜＞聚丙烯腈＞醋酸纤维素）通过膜吸附清除的物质如β2－微球蛋白、肿瘤坏死因子和氨基糖甙类药物等，膜的表面积影响更为显著。血流量、透析液流量及超滤量概念1：在一定范围内，随着血流量、透析液流量的提高，水溶性和游离型药物的清除量将增加。在选择较高通量的滤膜的基础上，增大跨膜压，提高超滤量也可有效增加中、大分子药物的清除。但过多的超滤，使血细胞比容增大，反而使药物的弥散清除率降低。小结一般查询药物表格时，会提供如下数据：肾清除百分比、分布容积、血浆蛋白结合率、分子量、半衰期等一般认为：1）正常情况下，肾清除百分比大于30％的药物应该考虑体外清除的临床意义；也就是说：当30%时，肾衰竭后，药物要减量，血透后要适当加量2）分布容积达到0.7L/Kg的药物通过血透或血滤清除较少；也就是说:肾衰竭＋血透或血滤时，药物还是维持减量，因为药物清除没法由血透或血滤清除。3）血浆蛋白结合率大于80％，表明大部分药物不能通过扩散或主动转运而被清除。也就是说:肾衰竭＋血透或血滤时，药物还是维持减量不同血液净化方式对药物的清除异同血液透析（HD）对药物的清除腹膜透析（PD）对药物的清除连续性肾脏替代治疗（CRRT）对药物的清除血液灌流对药物的清除HD对药物的清除（一）精确估价血透对药物的排除作用：实际测定的方法（最精确）：下列公式计算病人在接受血透时的血透清除率（CLHD）：CLHD=Qb×[（CA—Cv）/CA]Qb为血液速率，CA为“动脉端”的药物浓度；Cv为“静脉端”的药物浓度HD对药物的清除（二）HD患者常用药物的使用（无需调整）阿普唑仑、氨氯地平、胺碘酮、螺内酯、利福平、雷米普利、利血平、心律平、普奈洛尔、非洛地平、法莫替丁、多虑平、硫氮卓酮、地高辛、洋地黄毒甙、安定、秋水仙碱、西米替丁、倍他洛尔、苯那普利PD对药物的清除（一）通常药物从腹膜的毛细血管腔顺浓梯度以弥散方式进入腹腔，并得以清除，其速率较为缓慢，且不完全。腹膜清除率与相对分子量呈半对数反比关系腹膜透析与血液透析药物清除作用相一致，但不尽相同；例如：1）与HD相比，腹膜透析清除蛋白结合率高的药物效果优于HD；2）而标准HD一次通常可清除氨基糖甙类抗生素的2/3负荷量，而行PD24小时只能清除负荷量的1/4PD对药物的清除（二）腹透时，药物清除的影响因素：腹膜血流速率、透析液流速、停留时间和交换数量大多数口服或静脉所用药物经腹透清除较少，主要是由于持续性腹膜透析时腹透液的流速低影响HD清除的药物特性同样也影响腹透清除腹腔给药进入血循环很显著（反方向入血），因为，腹腔分布容积较小，结合药物的蛋白质也较少的缘故－－药物经腹腔入血易，PD清除难CRRT对药物的清除（一）连续静脉静脉血液滤过（CVVH）通过对流方式清除溶质或药物在清除大分子物质时，对流过程比常规血透中被动弥散更有效CRRT对药物的清除（二）CVVH对溶质清除的影响因素：超滤速率、膜表面积和膜滤过系数另外，由于滤过膜允许相对分子量低于30，000道尔顿的溶质通过，因此，对于大多数小于1500道尔顿的药物而言,CVVH对药物的清除不受分子量的影响相反，CRRT对药物的清除与药物的分布容积和蛋白结合率有关CRRT对药物的清除（三）临床上常根据实测的血清药物浓度或公式来计算需补充的药物剂量药物的丢失量＝药物血浆浓度×药物未结合分数（α）×超滤率筛选系数（S）为超滤液中药物浓度/血浆浓度的比值，反映了CRRT对药物的清除能力；0代表药物完全不通过，1代表药物可自由通过S=2UF/(A+V)UF为超滤液中药物浓度；A为动脉端血浆药物浓度；V为静脉端血浆浓度血液灌注对药物的清除主要用于清除脂溶性药物、大分子药物及蛋白结合率高的药物血液灌流并不用作为肾替代治疗；只用于药物过量的治疗血液灌流对药物清除的影响因素：1）吸附剂对药物的亲和力2）血液流经吸附剂的速率3）药物从外周组织到血液达到平衡的速率举例说明(一）根据药物的整体清除来调整药物的剂量（最为精确，适用于HD、CAPD、CRRT）给予药物的剂量=差异浓度×分布容积×体重（Kg）其中，差异浓度=理想浓度（峰浓度）－现有浓度（谷浓度）例1：妥布霉素的负荷剂量的计算，Vd=0.23L/Kg,理想浓度=6mg/L,现有浓度=0mg/L,负荷剂量=(6-0)×0.23×体重=1.4×体重例2：妥布霉素的维持剂量，现有浓度=2mg/L,给予剂量=(6-2)×0.23×体重=0.92×体重举例说明(二）药物的调整应建立在实际药物浓度检测的基础上，而临床上常常根据现有资料。无据可查时，可根据药物的蛋白结合率等参数来推算；当Vd0.6/0.7或药物的蛋白结合率80%,表明药物清除很少Thanks!肾功能不全病人用药调整方法（一）按照肾功能损害程度，粗略估计经肾排泄药物的用量肾功能Ccr（ml/min）40~6010~40＜10Scr（μmol/L）177177~884＞884Bun（mmol/L）7.17.7~21.4＞21.4药物用量正常量的75%~100%50%~75%25%~50%肾功能不全病人用药调整方法（二）应用病人血清肌酐值（Scr）推算的公式：减量法的药物剂量计算公式:病人所需药物剂量=正常人剂量/病人Scr（mg/dl）解释：＝而药物半衰期=血肌酐值×3式（2）正常人血肌酐值为1mg/dl式（3）将②、③式代入①式后即可得：患者所需药物剂量=正常人剂量×＝正常人剂量×＝正常人剂量/病人Scr（mg/dl）患者剂量正常人剂量药物正常半衰期患者血中药物半衰期药物正常半衰期患者血中药物半衰期1mg/dl×3病人Scr（mg/dl）×3肾功能不全病人用药调整方法（三）延长间期法的用药间期计算公式:病人用药间期=正常人用药间期×病人血肌酐值肾功能不全病人用药调整方法（四）举例:某一患者：其血肌酐为：442umol/L(5mg/dl)先锋霉素Ⅵ肾功能正常时用量：1.0～2.0gq6h应用减量法：0.2～0.4gq6h应用延长间期法：1.0～2.0gq30h肾功能不全病人用药调整方法（五）应用肾衰药物诺模图（Renalfailuredrugnomogram）调节用药方案直接应用《肾功能衰竭药物剂量调节表》调节用药