第14章B细胞介导的体液免疫应答Bcell-mediatedImmuneResponse概念B细胞对TD-Ag的应答B细胞对TI-Ag的应答体液免疫应答的效应阶段抗体产生的一般规律主要内容体液免疫应答(humoralimmunity)概念:外来抗原进入机体后诱导抗原特异性B细胞活化、增殖并最终分化为浆细胞,产生特异性抗体,存在于体液中,发挥重要的免疫效应作用,此过程称为体液免疫应答类型:胸腺依赖性抗原(TD-Ag)应答(蛋白抗原):B2细胞介导非胸腺依赖性抗原(TI-Ag)应答(糖和糖脂类抗原):B1细胞介导TD-Ag:含有T细胞抗原决定基、决定基种类多、排列无规律、需要在T细胞协助下才能刺激B细胞产生抗体的抗原。TI-Ag:含有B细胞抗原决定基、决定基数目多、排列有规律、不需要在T细胞协助,直接能刺激B细胞产生抗体的抗原。1212CD40/CD40LB1细胞B2细胞Th细胞TI抗原TD抗原CD4TD-Ag/TI-Ag的区别化学本质抗原表位T细胞协助激活细胞免疫记忆抗体种类应答类型TD-Ag蛋白质T/B细胞表位是B2细胞能多种体液和细胞免疫TI-Ag多糖B细胞表位否B1细胞不能IgM体液免疫B细胞介导的免疫应答绝大多数是由TD抗原引起CD5TwoBcelllineagesBBcellprecursorBMatureBcellB2cellsPlasmacellYYYYYYPCIgGBYYYYIgM-nootherisotypesBDistinctBcellprecursor??B1cells第一节B细胞对TD-Ag的免疫应答B细胞对TD-Ag的识别阶段B细胞的活化增殖分化阶段一、B细胞对TD抗原的识别阶段APC通过其表面CR1、CR2、FcγR固定和浓缩抗原,把未经加工处理的抗原递呈给B细胞B细胞也可作为APC直接识别天然抗原BCR特异性结合抗原,产生B细胞活化的第一信号;一、B细胞对TD抗原的识别阶段B细胞内化与其BCR结合的抗原,并加工处理,形成抗原肽-MHCⅡ类分子复合物,提呈给抗原特异性Th细胞识别。BCR识别抗原的特点:BCR不仅识别蛋白质抗原,还能识别多肽、核酸、多糖类、脂类和小分子化合物;特异性识别完整抗原的天然构象,也可识别抗原降解所暴露的表位构象抗原无需经APC的加工和处理,也无MHC限制性。联合识别:B细胞和T细胞须识别同一抗原的不同表位一、B细胞对TD抗原的识别阶段BCRandco-receptorcomplex外周淋巴组织T、B细胞交界处的T细胞区内双信号+增强信号第一活化信号:BCR特异性结合抗原启动第一信号,经由Igα/Igβ传导入胞内,B细胞共受体加强信号的传导;第二活化信号:CD40+CD40L(活化Th)增强信号:Th2释放的CKs辅助B细胞活化二、B细胞的活化阶段T、B细胞相互作用Th细胞辅助B细胞免疫应答①Th细胞提供B细胞活化的第二信号(CD40/CD40L);②Th细胞分泌多种细胞因子协助B细胞分化(Th1IL-2、IFN-γ、Th2IL-4、5、6)B细胞作为APC活化T细胞①B细胞提供T细胞活化的第一信号(抗原肽-MHCⅡ类分子复合物)②活化的B细胞提供T细胞活化的第二信号(B7/CD28)Th细胞对B细胞的辅助作用发生于外周淋巴器官的T细胞区和生发中心。Th的两次识别●初次识别:APC活化Th细胞●再次识别:B细胞与T细胞相互诱导活化。Th细胞的两次识别CD28B7.1/2SIGNAL2DCThProcessingSIGNAL1naiveeffectorCD28B7.1/2Th2细胞极化对B细胞的辅助*协同刺激信号*IL-4Th活化信号B细胞活化信号第一信号TCR-Ag-MHCBCR-Ag第二信号CD28/B7等CD40/CD40LTh细胞及B细胞活化信号小结B细胞分裂增殖,形成生发中心(维持1周)分化成熟体细胞高频突变,Ig亲和力成熟Ig的类别转换浆细胞的形成,产生Ab分化为记忆性B细胞三、B细胞的增殖和分化生发中心中绝大多数B细胞发生凋亡,部分B细胞在抗原刺激和T细胞辅助下继续分化成熟Ag输入淋巴管淋巴结副皮质区DC摄入提呈Th活化ThB细胞识别B细胞活化进入髓质浆细胞(2周凋亡)抗体(即刻防御)少部分B细胞(包括T细胞)生发中心迁移至初级淋巴滤泡体细胞高频突变Ig亲和力成熟Ig的类别转换大部分浆细胞进入骨髓(大部分)记忆B细胞部分离开生发中心参与再循环抗体(长时间、持续提供高亲和力抗体)进入髓质部分B细胞分化成熟过程中发生的变化1.体细胞高频突变和Ig亲和力成熟在抗原诱导下,生发中心的B淋巴细胞发生IgV区基因的高频率点突变。高频突变的结果产生多种不同亲和力的BCR,只有表达高亲和力BCR的B细胞,才能有效地结合抗原,被抗原选择出来,在Th细胞的辅助下分化增殖,产生高亲和力的Ig,称之抗体亲和力成熟(affinitymaturation)。即使在再次应答抗原浓度较低时,Ag也能优先结合高亲力的特异性BCR,产生高亲和力抗体。SomatichypermutationincentroblastsAffinitymaturationIsotypeswitchingdarkzonelightzonelightzonelowaffinityapoptosishighaffinityFDC:folliculardendriticcellCentrocyteCentroblast(activatedBcell)BcellsSelectionofhighaffinitycentrocytesbybindingtoAg-AbcomplexesonFDCslowaffinityPlasmablastPlasmacellMemorycellMacrophageMaturationtomemoryorplasmacellsAbsGerminalCenter2.Ig的类别转换(isotypeswitch)概念:B细胞在受抗原刺激后,首先合成IgM,然后转为合成IgG等类别的抗体,其IgV区不发生改变,即可变区相同而Ig类别发生变化的过程。类别转换的遗传学基础是同一V区基因与不同重链C基因的重排。Ig的类别转换在抗原诱导下发生,而Th细胞分泌的多种细胞因子直接调节Ig转换的类别。B细胞分化成熟过程中发生的变化Ig类别转换mdg1VJg1DVJD初次转录物V-D-JmmRNA初次转录物V-D-Jg1mRNAmd丢失基因IgM成熟IgG时间(三)浆细胞(plasmacell)的形成:可高效合成、分泌抗体,不再与抗原起反应;生发中心产生的浆细胞大部分迁入骨髓,并在较长时间内持续产生抗体。(四)记忆性B细胞(memoryBcell)的产生:长寿命,低增殖,遭遇同一抗原刺激后大量分泌高亲和力特异性抗体。记忆性B细胞表达CD27,较初始B细胞表达高水平的CD44。B细胞分化成熟过程中发生的变化ThB7MHC-IITCRCD4ICAMLFA-1APCTh1Th2CD40LCD40分泌细胞因子Th细胞活化、增殖B细胞扩增浆细胞BCR抗原CD28总结:TD-Ag诱导体液免疫应答的过程第二节B细胞对TI-Ag的免疫应答一、B细胞对TI抗原的识别机制TI抗原可分成TI-1和TI-2两类。TI-1:有丝分裂原,如LPS等——双信号高浓度时经丝裂原受体与B细胞结合诱导多克隆B细胞增殖和分化低浓度时激活抗原特异性B细胞,丝裂原作为第二信号。TI-2:高度重复决定簇与B细胞BCR形成广泛交联而直接活化B细胞,多属细菌胞壁与荚膜多糖——单信号(A):TI-1抗原(B):TI-2抗原双信号单信号二、B细胞对TI-Ag免疫应答的特点①不需Th细胞辅助;②无再次应答;③只产生IgM。三、意义在抗胞外病原菌感染中发挥重要作用,快速、有效产生抗体,清除病原体第三节体液免疫应答的效应阶段中和作用调理作用激活补体ADCC效应抗体的中和作用靶细胞中和病毒中和外毒素激活补体经典途径,溶解抗原靶细胞调理吞噬作用ADCC(antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity)靶细胞病原体病原体病原体抗原B细胞浆细胞抗体ADCC中和作用调理作用(补体参与)V或毒素靶细胞阻断与靶细胞的结合调理作用Th细胞的辅助Fc受体Fc受体补体受体MACFc受体抗体的功能吞噬细胞NK细胞MAC溶菌溶细胞第四节抗体产生的一般规律初次应答:某种抗原首次进入机体而引起的免疫应答。再次应答(免疫记忆):机体再次接触相同抗原时,所发生的快而强的免疫应答。初次免疫应答和再次免疫应答的特点(一)初次免疫应答特定抗原首次刺激机体,须经一定的潜伏期才能在血液中出现抗体,且产量低,维持时间短,很快下降,产生抗体以IgM类为主,亲和力低,特异性低。(二)再次免疫应答(回忆应答)初次应答后,再次给予相同抗原刺激,则抗体出现的潜伏期明显缩短,抗体产量高,维持时间长,产生抗体以IgG类为主,亲和力高,特异性高。初次应答再次应答抗原TD或TI抗原TD抗原潜伏期长,1-2周短,1-2天对数期升高较慢升高较快平台期时间短,低维持时间长,高下降期较短较长抗体类型IgM为主IgG为主抗体亲和力低高初次应答与再次应答的比较1.证明适应性免疫应答具有记忆性;2.是疫苗接种的理论基础;非活疫苗预防接种,常需二次以上。3.IgM可作为病原微生物早期感染的诊断依据。4.可判断疾病的转归。意义B7-CD28CD40-CD40L细胞免疫应答与体液免疫应答的主要区别细胞免疫体液免疫介导的细胞参与的细胞第2信号引发的抗原效应产物效应方式T细胞B细胞T细胞、APCB细胞、TH、APCTD-AgTD-Ag、TI-AgTH细胞、Tc细胞Ab细胞毒作用,活化巨噬细胞Ag-Ab复合物(C,NK,吞噬)生物学功能抗细胞内感染抗肿瘤DTH移植物排斥反应抗细胞外感染微生物及其毒素抗肿瘤(ADCC)I、II、III超敏反应思考题1.概念:初次免疫应答,再次免疫应答2.试述B细胞对TD-Ag和TI-Ag免疫应答的特点。3.试述抗体产生的一般规律及其临床应用。4.对TD-Ag免疫应答时,B细胞活化的信号1和信号2是什么?5.简述B细胞应答效应的生物学意义。