缓控释进展及分析-panxin

缓控释进展及分析给药系统设计及分子学基础潘昕中山大学药学院Email：[e-mail]本章内容概述缓控释制剂的种类缓控释制剂的设计1234剂型设计实例和文献分析5释药原理和方法缓控释制剂概述•缓释制剂•指用药后能在较长时间内持续缓慢释放药物以达到延长药效目的的制剂。体外释放符合一级或Higuchi方程。•系指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放，其与相应的普通制剂比较，每24h用药次数应从3～4次减少至1～2次的制剂。（中国药典）缓控释制剂概述•控释制剂•药物从制剂中按一定规律缓慢、恒速释放，使机体内药物浓度保持相对恒定，体内释药不受pH影响。体外释放符合零级方程。•系指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，其与相应的普通制剂比较，每24h用药次数应从3～4次减少至1～2次的制剂。（中国药典）中国药典2005年版缓释制剂：缓慢地非恒速释放，给药频率↓控释制剂：缓慢地恒速或接近恒速释放，给药频率↓血药浓度平稳美国药典USP26版不区分缓释、控释extended-releasemodified-release控释制剂狭义：在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂广义：控释制剂包括控制释药速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。USP26版的缓控释制剂的定义缓释(sustainedrelease)、控释(controlledrelease)、长效（prolongedrelease）视同延释(extendedrelease)，比普通速释制剂的给药次数至少减少1/2或者显著提高病人服药顺应性或治疗效果的制剂。调释(modifiedrelease)制剂是药物释放时间或释放部位适合治疗需要或与普通制剂相比较更方便用药的制剂。调释制剂包括延释制剂或迟释制剂（delayedrelease），后者即通常意义上的肠溶制剂。缓控释制剂与普通制剂比较（体外）药物浓度时间零级控释制剂缓释制剂普通制剂缓控释制剂与普通制剂比较（体内）血药浓度时间零级控释制剂缓释制剂普通制剂治疗窗延长给药间隔，减少服药频率，提高服药顺应性；血浓平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用；降低胃肠道刺激；提高生物利用度；减少给药总剂量。缓控释制剂的优点剂量调节的灵活性降低，如遇到特殊情况，不能立即停止治疗；基于健康人群的平均动力学参数设计的，当药物在疾病状态的体内动力学特征有所改变时，不能灵活调整给药方案；处方成本较高，制造过程复杂，大生产易出现质量问题（特别是膜控型）缓控释制剂的缺点最低毒性浓度最低有效浓度缓控释制剂的设计缓控释制剂设计的总体要求药物的选择影响制剂设计的药物理化性质影响制剂设计的生物因素口服控释剂型研究应考虑的因素缓释、控释制剂的剂量计算缓控释制剂设计的总体要求生物利用度应是普通制剂的80~120%；峰/谷（Cmax/Cmin）≤普通制剂；有效减少给药次数，增加患者顺应性。药物的选择•合适的半衰期：4～6h•胃肠吸收的药物•剂量适中的药物不适宜制成缓控释制剂的药物•半衰期过长或过短•特定吸收部位的药物•剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物，剂量需要精密调节的药物•抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，故一般不宜制成普通缓释、控释制剂影响制剂设计的药物理化性质溶解度：•溶解度愈小，溶出、吸收愈慢，起效愈慢，疗效愈差（一般应0.01mg/ml，生物利用度愈低）。•若溶解度太小，应首先增加其溶出速度。粒度（难溶性药物）：•药物的溶解度和溶出速度与固体粒径有直接关系。•粒径与其比表面积的关系：S=W/D×6/d•W：药物质量；D：药物密度；d：粒径影响制剂设计的药物理化性质pKa、解离度：弱酸弱碱型药物在胃肠道吸收存在差异，分子型易吸收，离子型难吸收（油/水）分配系数→1（较佳）•药物分配系数高，脂溶性大（与细胞膜亲和），但水溶性小（胃肠液中浓度低）；•脂溶性过小，水溶性过大，较难透过细胞膜，吸收差，生物利用度低；稳定性：胃肠道破坏影响制剂设计的药物理化性质稳定性：•胃肠道破坏代谢•胃肠道首过效应→生物利用度↓（增加剂量）口服缓控释制剂的特性安全性/毒性稳定性：重现性：环境非依赖性：药物的分布；高聚物的分布；作用机理；体内和内外的相关性pH；胃蠕动情况；食物和饮料；病人的体位,活动,年龄和性别物理-化学性质制剂开发中药物选择的突破•半衰期限制•（半衰期短：布洛芬、茶碱、曲尼司特；半衰期长：卡马西平、非洛地平）•首过效应强（普萘洛尔、拉贝洛尔、维拉帕米。美托洛尔）一级释药，或者平方根速率释药•抗生素•成瘾性药物口服缓释控释制剂的主要类型•定速释放给药系统•定位释放给药系统胃内滞留、小肠定位、结肠定位、靶向给药•定时释放给药系统脉冲释药pulsedrelease定时释药timeclockrelease闹钟释药alarmclockrelease控制爆破系统controlledexplosionsystem口服缓释控释制剂的主要类型•片剂•微丸•胃漂浮片•生物粘附片•混悬剂•乳剂•脂质体•纳米粒•微囊•微球•缓控释制剂•骨架型：药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中。•贮库型：药物被包裹在高分子聚合物膜内。口服缓释控释制剂的主要类型1.骨架型制剂2.膜控型制剂3.渗透泵制剂4.胃内滞留型制剂5.脉冲给药系统溶出原理离子交换作用51扩散原理2渗透压原理缓控释制剂释药原理溶蚀与扩散、溶出结合34一、溶出原理Noyes-whitney溶出速率方程：CtCsssKSCCVLDSdtdctsCCVLDSdtdc溶出速度常数S控制粒子大小（胰岛素）Cs制成溶解度小的盐或酯（青霉素普鲁卡因盐）高分子成难溶性盐（生物碱鞣酸）释药原理和方法透膜扩散——膜材料控制型膜孔扩散——多孔膜控制型骨架材料扩散——孔道控制二、扩散原理释药原理和方法水不溶性包衣膜含水性孔道的包衣膜骨架型的药物扩散扩散原理小孔由高分子膜上可溶性的部分产生膜膜药库药库药物缓释的机理:扩散不溶性高分子膜扩散释药水溶性高分子膜扩散释药三、溶蚀与扩散、溶出结合药物通过溶出、扩散、溶蚀三种方式释药。生物溶蚀型骨架、亲水凝胶骨架药物和聚合物化学键直接结合制成的骨架（载药量大，易控速）膨胀型控释骨架（减少突释）释药原理和方法溶蚀与扩散、溶出结合不溶性骨架片溶蚀性骨架片亲水性凝胶骨架片半透膜聚合体：吸水后借助渗透压的推动隔膜增大的渗透压推动层激光钻出释药小孔释药原理和方法药芯五、离子交换作用将可解离的药物与树脂结合得到药物-树脂复合物，该复合物进入人体后，胃肠道中的离子可将药物交换下来，去发挥疗效。X-和Y+为消化道中的离子,交换后,游离的药物从树脂中扩散出来释药原理和方法四、渗透压原理树脂＋－药物－＋X－→树脂＋－X－＋药物－树脂－－药物＋＋Y＋→树脂－－Y＋＋药物＋口服缓释控释制剂的主要类型•定速释放给药系统•定位释放给药系统胃内滞留、小肠定位、结肠定位、靶向给药•定时释放给药系统脉冲释药pulsedrelease定时释药timeclockrelease闹钟释药alarmclockrelease控制爆破系统controlledexplosionsystem定义：通过延长药物在胃内滞留时间，从而延长药物在整个胃肠道的转运，增加药物吸收，提高临床疗效的制剂。作用原理：漂浮OR粘附作用目的：延长药物在胃内的滞留时间胃定位释药系统胃定位释药系统•口服制剂Oralstomach-retaineddrugdeliverysystem•适宜制成此类制剂的药物：在胃中吸收的药物在碱中不稳定的药物在小肠上部吸收率高的药物治疗胃、十二指肠溃疡等疾病的药物胃内滞留制剂的类型•漂浮型胃滞留制剂HBS(流体动力学体系原理)FDDS(泡腾漂浮型)•生物粘附型胃滞留制剂非特异性生物粘附型特异性生物粘附型•吸水膨胀型胃滞留制剂•磁力导向型胃滞留制剂•特殊类型（高密度、形状）漂浮型胃滞留制剂•HBS•药物+亲水凝胶•特点：吸水膨胀保持原来形状密度小于1g/cm3（胃内容物1.001~1.01g/cm3）•泡腾漂浮型•药物+产气成分MgCO3、NaHCO3•特点：产生CO2浮力大于重力生物粘附制剂•给药部位：胃、口腔、眼、大肠、小肠、直肠、子宫颈、阴道等；•特点：黏膜and黏膜层•黏膜层：95%水、电解质、蛋白质、脂质、糖蛋白等生物粘附制剂的理论基础•电荷理论：材料和黏膜表面物质的电子扩散，形成双电层•吸附理论：范德华力、氢键、疏水键力等•润湿理论：材料溶液在黏膜表面扩散、润湿黏膜产生黏附•扩散缠绕理论：黏膜表面物质相互扩散，导致分子间相互缠绕•细胞黏附理论：受体和配体亲和作用胃内滞留制剂•吸水膨胀型：吸水膨胀后无法通过胃幽门（12-18mm）•磁力导向型胃滞留制剂：磁性材料（Fe2O3、Fe3O4）体外磁场一般用于胃溃疡和胃肠道肿瘤胃内滞留制剂•特殊类型：高密度（惰性材料）形状修饰控制体积超多孔水凝胶漂浮型和生物粘附型协同口服小肠释药系统小肠释药系统口服后，在胃内保持完整，进入小肠后，能按设计要求释放药物，达到速释和缓释的目的包肠溶衣的释药系统（pH依赖型）定时释药系统适用于胃内失活或对胃的刺激性大的药物口服结肠定位释药系统OralColonicDrugDeliverySystem(OCDDS)是指用适当方法使药物口服后避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放药物，运送到回盲肠部后释放药物而发挥局部和全身治疗作用的一种给药系统，是一种定位在结肠释药的制剂。OCDDS释药系统的意义可避免首过效应有利于多肽、蛋白质类大分子药物的吸收提高结肠局部药物浓度，提高药效，有利于治疗结肠局部病变固体制剂在结肠中的运转时间可达20～30小时，对一日一次的制剂具指导意义常用的结肠定位技术胃肠道转运时间（定时释药）胃肠道pH变化（pH依赖型）结肠细菌酶（生物降解型）β-葡糖醛酸酶，β-木糖酶，α-阿拉伯糖苷酶，偶氮降解酶等前体或载药系统：壳聚糖、果胶、葡聚糖、环糊精、硫酸软骨素结肠细胞株前体药物和结肠癌Caco-2细胞的结合率为正常结肠细胞或淋巴MOL-4细胞的4.5倍结肠压力靶向药物制剂的概念靶向给药系统(Targetingdrugsystem,TDS)借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃肠道或全身血药循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。按药物所到达的靶部位分类：可以到达特定靶组织或靶器官可以到达特定靶细胞可以到达细胞内某些特定靶点的靶向制剂通常的分类方法：被动靶向制剂主动靶向制剂物理化学靶向制剂靶向制剂的分类脉冲释药系统定时释放系统根据人体的生物节律变化特点，按生理治疗需要定时单次或多次释放药物。适宜的药物：零级释放产生耐药性药效依赖于药物释放的间隔时间要获得不同的血药浓度，需要在一天中的不同时间段服药脉冲释药系统空白丸芯含药层包衣微丸（肠溶）双层药物双层包衣脉冲释放微丸释放曲线05053.1541001001000204060801001200.01.02.03.04.0Time(hr)DrugReleased(%)pH1.2pH6.0Pulsincap释药原理药物水凝胶塞水不溶性衣膜肠溶性包衣ThankYou!HotTip•HowdoIincorporatemylogotoaslidethatwillapplytoalltheotherslides?–Onthe[View]menu,pointto[Master],andthenclick[SlideMaster]or[NotesMaster].Changeimagestotheoneyoulike,thenitwillapplytoalltheotherslides.[Imageinformationinproduct]Image:Notetocustomers:Thisimagehasbee