临床药代动力学(中南大学欧阳冬生)

《临床药代动力学》欧阳冬生中南大学临床药理国家培训中心问题提出1、面对患者，医生必须回答的问题2、面对药物，患者必须回答的问题呋塞米：F=65%；CL=8L/h；T1/2=1h；Vd=21L；PB=97%；FNR=35%氢氯噻嗪：F=70%;CL=22L/h;T1/2=10h;Vd=210L;PB=40%；FNR=5%3、面对参数，你必须回答的问题4、面对我，你不难回答的问题体内药物浓度随时间变化的规律药物在人体内吸收、分布、代谢、排泄，应用药代动力学的原理设计和完善给药方案。临床药代动力学基本假设效应药物浓度100%PartI药代动力学参数的含义和计算AUC0指药物从零时间至所有原形药物全部消除这一段时间的药-时曲线下总面积，反映药物进入血循环的总量药-时曲线下面积（AUC）BAAUC0计算方法方法一：根据A、B、、各值计算方法二：梯形面积法（trapezoidalrule）TimeBloodDrugConcentration(mg/L)Area1Area2AUC0：以最小二乘法先求，再按下式算出AUC0=AUC0n+Cn/总面积＝各间隔时间内梯形面积和AUC0n=(1/2)(C1+C2)(t2-t1)+(1/2)(C2+C3)(t3-t2)++(1/2)(Cn-1+Cn)(tn-tn-1)单位时间内有多少毫升血中的药物被清除正确估算药物从体内消除速度的唯一参数总清除率（CL,Totalbodyc1earance）0AUCDCL清除率是设计合理的长期给药方案时的最重要药代动力学参数。临床通常要求稳态血药浓度维持在已知的有效治疗浓度范围。药物的清除和给药速度相等时，稳态浓度就可达到。假设生物利用度完全：给药速度=CLCss半衰期（Half-Life）血浆药物浓度或体内药物总量减少1/2所需时间，反映药物消除过程。T1/2＝0.693/T1/2停药后体内残留量150%312.553.125分布容积（Volumeofdistribution）假设药物在体内各组织和体液中均匀分布时，药物分布所需要的空间，常以L/kg表示0AUCDVd(=CL/Vd)多剂量给药的有关参数Css,max=FD/Vd(1-e-τ)Css,min=FDe-τ/Vd(1-e-τ)Css,avg(Cp)=AUCss/τ=(FD/CL)/τDF(%)=(Css,max-Css,min)/Css,avg=τAUC(Css,av之上）AUC(Css,av之下）给药间隔时间（h)AUCssAUC(单剂量)AUC(1,t)小时浓度Css,maxCss,min多剂量给药的有关参数Css,max=FD/Vd(1-e-τ)Css,min=FDe-τ/Vd(1-e-τ)Css,avg(Cp)=AUCss/τ=(FD/CL)/τDF(%)=(Css,max-Css,min)/Css,avg=τPartII给药方案的制定一、给药方案的制定确定靶浓度（Cp）找出CL和Vd的正常值校正CL和Vd（根据体重、肝肾功能等）确定负荷量（DL）和维持量（DM）(DL=Cp.Vd/F;DM=DL(1-e-）,R=CpCL)观察患者的血药浓度和效应根据血药浓度修正CL和Vd调整维持量（DM），完善治疗方案问题DL为多少？给药速度为多少？每隔多少小时给药一次合适？例题68kg患者使用某药，已知该药的F值为100%，Cp为15mg/L，CL为0.65ml/min/kg，Vd为0.5L/kg,该药的治疗窗为10-20mg/L,DLDL=CpVd/FW=15mg/L0.5L/kg68kg=510mg给药速度R=CLCpW=0.65ml/min/kg15mg/L68kg=40mg/h给药间隔Css,max=FD/Vd(1-e-τ)…………..(=CL/Vd)=1480mg/34L(1-e-τ)=23.14mg/LCss,min=FDe-τ/Vd(1-e-τ)=9.03mg/L若每隔12小时给药1次:给药间隔Css,maxCss,min1223.19.0820.310.9618.911.8417.412.7给药间隔二、药物剂量个体化不需剂量个体化：个体差异小、治疗窗宽（OTC）需要剂量个体化：个体差异大、治疗窗窄（抗高血压药物、地高辛等）三、临床评估与血药浓度监测（ＴＤＭ）A、药物治疗时，可找到可监测的药效学指标，则可根据治疗目标设定或调整给药剂量和速度，如：抗高血压药降血糖药血压血糖B、不能根据药效学指标来调整给药剂量但量效关系明显：如：应用治疗指数小的抗生素治疗严重感染血药浓度给药方案TDM组织器官C、不能根据药效学指标来调整给药剂量,量效关系不明显？？？四、T1/2与给药方案T1/2小于30minTI低（肝素）采用静脉输注TI高（青霉素）6-8小时给药一次T1/20.5~8小时之间，主要考虑Ti和给药方便TI低：每个T1/2或更短的时间给药一次，必要时静脉输注TI高：每个T1/2或更长时间间隔给药T1/2在8~24小时：每隔一个T1/2给药一次，必要时首剂加倍。T1/2半衰期24小时一天一次，必要时首剂加倍。小结正确诊断理想疗效合理方案