中药现代化

中药中成药现代化进程罗国安，王义明，饶毅(清华大学药物研究所，北京100084)摘要：从中药基础研究、中药生产、中药标准规范、生物技术的应用四个方面介绍了我国中药中成药现代化的研究进展，特别从中药化学成分、中药药理、中药材资源及中药质量标准三方面较详细介绍了中药基础研究的成果。关键词：中药；中成药；现代化中图分类号：R28文献标识码：A文章编号：1001-1528(2000)01-0071-09ProgressofModernizationinChineseTraditionalMedicineandPatentMedicineLUOGuoan,WANGYiming,RAOYi(InstituteofMateriaMedica,TsinghuaUniversity,Beijing100084)Abstract：ProgressofmodernizationinChinesetraditionalmedicineandpatentmedicineareintroducedinfoursaspectssuchasbasicresearch,manufacture,standardizationandapplicationofbiologytechnologyinthepaper.Specially,basicresearchofChinesetraditionalmedicineisintroducedinthreeaspectssuchaschemicalingredients,pharmacology,resourceandstandardofqualityindetail.Keywords:Chinesetraditionalmedicine;Chinesepatentmedicine;modernization收稿日期：1999-10-28作者简介：罗国安(1946～)，男，1969年毕业于华东理工大学，1982年于华东理工大学获硕士学位，1990年任美国宾州大学化学系研究员。现任清华大学教授、博导、药物研究所副所长。专业方向为毛细管电泳及联用技术、生物质谱和生物电化学。通讯地址：清华大学化学系分析中心，邮编100084，电话[phone]，Email:[e-mail].饶毅(1964～)，男，1984年毕业于江西中医学院药学专业，1991年于华东化工学院（现名华东理工大学）获应用化学（工业及仪器分析）专业硕士学位，清华大学在读博士生。中医药是中华民族一个伟大的宝库，是优秀文化的灿烂结晶，数千年来为中华民族的医疗保健和繁衍昌盛作出了不可磨灭的贡献。中成药是根据中医药的理法方药和辩证施治的规律及历代治疗经验总结出来的有效方剂，经加工成的剂型。由于它确有疗效，受到广大病人的欢迎。当今世界在“回归自然”思潮的影响下，许多国家寻找天然药物的呼声日渐高涨，而中药以其丰富的资源、独特的疗效、毒副作用少等特点，已引起世界各国的关注；同时从化学合成物中筛选新药难度越来越大，时间越来越长，费用越来越高，一些国家正投入大量资金和人力开始了天然药物的研究、开发和利用。尤其是近年来西方发达国家医药市场逐渐开始接受天然复方药物，这给我国的中药现代化发展提供了难得的机遇。然而，目前中药的状况不容乐观，不仅在与国外天然药物的竞争中传统的优势地位受到冲击，而且中药在国内市场的生存空间也受到挑战。为了振兴中医药事业，提高中药产业的国际竞争力，要求我们必须依靠现代科学技术，进一步发掘中医药宝库，实现中药的现代化发展。中药现代化就是运用现代科学技术，研制、开发和生产现代中药，实现能用现代科学技术闸明其药效物质和作用机理(现代化)，能进行大规模工业生产(产业化)，并能为国际市场接受，具国际竞争力的中药制剂(国际化)。现将我国实施中药现代化进程作一简单回顾。1中药现代化概况长期以来，我国新药研究工作以仿制为主。1993年开始，我国对药品、化学物质实行专利保护，并相继与美国、欧盟、日本近20个国家签署了保护知识产权协议，使我国再不能无偿仿制国外研制的新药。面对如此严峻形势，必须建立与发展自主的新药研究、开发体系，积极创制我国具有专利保护的新药。1993年，成立了以原国家科委为组长、卫生部、原国家医药管理局为副组长，共十八个部委组成的国家新药研究与开发协调领导小组和国家新药研究与开发专家委员会，提出了“1035”工程，主要主持具有知识产权保护的创新药物研究，也探索性地支持了少数中药复方制剂的二次开发。其中复方丹参滴丸和银杏制剂银杏灵取得了突破性进展。复方丹参滴丸于1997年12月9日获美国FDA临床研究预审通过，1998年9月其临床研究方案已正式获FDA批准，同意在国内直接进入Ⅱ、Ⅲ期临床研究。1999年3月，中药“银杏灵”也通过了美国FDA临床研究预审。在此基础上，为进一步推动中药现代化，原国家科委与国家中医药管理局于1996年7月开展国家“九五”攻关课题——中药现代发展战略研究，于1997年9月结题，写出了70万字的研究报告，并发表了“中药现代化发展战略”［1］专著，建议国家将“中药现代化科技产业行动”列为国家“九五”科技重中之重项目加以实施。由甘师俊、李振吉、邹健强主编，集中全国近百名专家编写的“中药现代化发展战略”一书中提出：中药现代化是要在继承和发扬中医药的优势和特色基础上，充分利用现代科学技术的方法和手段，借鉴国际通行的医药标准和规范，研究开发能够合法进入国际医药市场的中药产品，提高中药在国际市场的竞争能力［1］。该行动计划提出了四大对策和十大行动。四大对策为：研究开发符合市场需求的现代中药、建立我国中药现代研究开发体系、形成我国科技先导型中药产业、推进我国中药进入国际医药市场。十大行动为：中药现代化、国际化示范研究、中药应用基础研究、建立中药系列标准规范、组建中药规范化研究中心、建立中药信息系统、组建中药工程技术研究中心和产业基地、培育中药跨国产业集团、拓展中医药进入国际医药市场的渠道、强化中药知识产权保护、培养新型中医药人才。中药现代化在海内外引起强烈反响。1998年7月在南京召开的“全球华人中药现代化学术研讨会”，共有11个国家和地区400余名代表参加。近一年来在美国、香港和内地召开的关于中药现代化的国际研讨会不下10个。许多海内外企业和研究机构（如辉瑞、哈佛等）纷纷表示要参与或合作开展中药现代化、国际化行动。香港特区政府已提出要把香港建成中药国际化的中心之一。1999年3月国家科技部提出了“中药现代化研究与产业化开发”实施方案，主要涉及以下四个方面：优良中药材规范化生产技术体系的建立、中成药优良品种的现代化、国际化示范研究、建立中药系列标准规范的研究、中药现代化基础研究。其中中药现代化基础研究已得到有关管理部门共同支持，如有关中药复方物质基础和作用机理的研究——“中药现代化关键问题的基础研究”于1998年被科技部列为攀登计划预选项目。1999年10月由国家中医药管理局组织的“方剂关键科学问题的基础研究”通过论证，列入国家重点基础研究发展规划项目（973计划）开始启动，标志着我国中药现代化基础研究在新的高度上开展工作。国家自然科学基金委员会一贯高度重视中药现代化基础研究。自1992年来国家自然科学基金委员会对中医和中药项目的资助数量有了很大的提高，并且自1993年起把中医和中药项目从医学和药学中单列分出，1993至1998年期间，每年平均有65－70项课题得到资助，其中大部分为中药课题。而在中药课题中有关中药药效成分与药理作用现代化研究的占绝大部分。资助的金额每年递增，从1993年的267万元增至1998年的786万元。自1996年起每年在重点课题中均有1－2项中医和中药项目得到资助。这充分说明中药现代化重要性越来越被国家和社会所认识，同时也体现了国家对中药现代化的重视。2中药基础研究现代化中药基础研究是中药新药研制、开发和临床应用的前提和基础，多年来在我国一直没得到应有的重视，使中药的基础研究处于滞后状态，中成药科技含量过低，产品的有效性和安全性无可靠科学数据加以证实，给我国中药走向国际带来困难［1］。近十年来，国家对中药研究才逐渐重视，在“八五”、“九五”攻关计划和“九五”攀登计划中都对中药项目给予了支持，国家自然科学基金委员会、国家医药卫生管理部门也支持了大批中药研究项目，使中药的研究有了长足的发展，取得了一些可喜的成绩。中药基础研究工作主要包括中药药效物质基础(化学成份)、药理作用和作用机制、中药药性理论、中药方剂配伍规律和中药资源及栽培等多方面。2．1中药化学成分研究中药化学成份是其发挥药效作用的物质基础，它的深入研究是中药现代化的关键和核心，它既有利于揭示中药的作用机制、方剂理论、配伍规律，也对优化制剂工艺、制定中药质量控制标准、实现中药现代化并走向国际市场均具有重要意义。中药化学成份研究应和药理实验相结合，并在药理实验结果指导下，依靠各种化学研究手段来完成。目前，在研究思路上主要有两种。2．1．1单味中药化学成分的研究：“七五”、“八五”期间，国家已组织多项重大课题，在借鉴化学药研究的经验基础上，对200多味常用中药材进行了系统研究，对单味中药提取的单体或有效部位进行药效和临床试验，发现了500多种活性单体［2，3，4］。目前已有几十种中药单体和有效部位达到较高临床治疗水平。如从青蒿中提取的青蒿素，经结构修饰后已成为一系列治疗疟疾的良药［5，6］，还有治疗肠道感染性疾病的黄连素［7］、治疗自身免疫性疾病红斑狼疮的雷公藤皂甙［8］、驱绦虫药鹤草酚［9］、抗血栓药毛冬青甲素［10］、抗肿瘤药紫杉醇［11］、喜树碱和长春碱及衍生物［12、13、14］、以及从银杏叶中提取分离的多种银杏黄酮甙和银杏内酯治疗脑缺血及外周血管病［15、16］。2．1．2复方中药化学成份的研究：复方是中医用药的主要形式，是中药有别于化学药的重要特点。按照中医理论组成的复方有君、臣、佐、使之分，各味药之间的作用有相须，相使、相乘、相恶等，它们相辅相承，起到扶正祛邪，治病防病的作用。中药复方中的化学成分之间相互关系也极为复杂，复方中的化学成分并不是单味药化学成分的相加。自90年代虽然这方面工作还不深入，但有许多学者提出了各种思路方法，如三元设计方案［17］、中药复方霰弹理论［18］和中药复方天然组合化学库与多靶作用机制［19］。总结归纳起来，目前，这方面研究有两种途径。①以单味中药中的一种或几种有效成份作为定性定量指标进行研究。对复方中药采用各种提取分离及分析技术，以选定有效成份为指标，进行包括浸泡时间、煎煮时间、制备方式(单煎、分煎和合煎)、配伍和剂型的研究。如发现黄连和吴茱萸配伍，小檗碱含量较单味黄连煎煮时降低37%，是由于小檗碱(生物碱)和吴茱萸中黄酮类化合物(酸性成分)生成沉淀；甘草和甘遂配伍是“十八反”之一，原因为中药皂甙类成分有助溶作用，甘草皂甙的存在，增加了甘遂有毒成分甾萜的溶出率，使毒性增加；这方面研究开展较多，已取得较大成绩。②以中药复方有效部分进行研究。中医治病强调辩证施治，即将疾病以某一阶段的病理、生理变化归纳为“证”，根据“证”这一整体水平认识，从脏腑的联系，人和自然关系，采用中药复方中的多种化学成分，多靶点、多环节(途径)调节整个机体的动态平衡，产生协同效应。因此中药复方具有两大特性即化学成分高度复杂性和治疗整体性。只对复方中几味中药的个别成分进行定性、定量分析研究，既难以保证整个复方的疗效和质量，也无法说清药效物质（化学成分）与作用机理的关系。有效部位则是在这一基础上提出的。所谓有效部位是指介于中药复方各药味和化学成分之间的一个层次，是整个复方中具有相近化学性质的一大类化合物(药效成分群)，即将中药复方看作一个整体［20，21，22］。有效部位的概念不同于单味药材中的有效部位，它是某个复方中所有药味含某类化合物的总和。根据其所含不同种类药材，结合各药材已知的药理知识，采用现代提取分离方法，将其分离成为多个有效部位(如挥发油、生物碱类、黄酮类、皂甙类、多糖类等)。有效部位的