中药片剂制备工艺

第17章片剂TABLETS17.1概述概念中药片剂系指药材细粉或药材提取物与适宜辅料混合压制而成的片状剂型可供内服或外用历史1940’s创用19世纪末各种压片机出现近20年来–新工艺•流化喷雾制粒、全粉末直接压片、薄膜包衣–新赋形剂–新设备•高速压片机、全自动程序控制包衣设备、工序联动化历史中药片剂–1950’s开始–适合于中药片剂生产的工艺条件•对含脂肪油/挥发油片剂的制备•提高中药片剂的硬度•改善崩解度•适合中药片剂的包衣工艺•中药缓释速释片剂的特点优点–溶出度及生物利用度较丸剂好–剂量准确；分剂量制剂–质量稳定–服用、携带、运输较方便–机械化生产，产量大、成本低–卫生标准易达到片剂的特点缺点–溶出度较散剂、胶囊剂慢–儿童及昏迷、呕吐患者不易服用–含挥发性成分的片剂贮存较久时含量下降片剂的分类与应用按给药途径结合制备与作用1.口服片剂普通压制片Compressedtablets–药物与赋形剂混合，经压制而成的片剂包衣片Coatedtablets–片心外包有衣膜糖衣片Sugar-coatedteblets薄膜衣片Film-CoatedTablets肠溶衣片Enteric-CoatedTablets1.口服片剂咀嚼片Chewabletablets–在口腔内后咀嚼后咽下的片剂–适合于小孩和胃部疾患；不需要加崩解剂泡腾片Effervescenttablets–含有泡腾崩解剂片剂–碳酸氢钠+柠檬酸分散片Dipersibletablets–遇水能迅速3min崩解形成均匀的粘性混悬液的水分散体–服用方便、吸收快、生物利用度高、不良反应小1.口服片剂多层片Multilayertablets–由两层或多层组成–上下两层或多层–片中有片–目的•避免复方制剂中不同药物之间的配伍变化•制成长效片剂•改善片剂外观长效片Prolongedactiontablets–能使药物缓慢释放而延长作用2．口腔用片剂口含片toroches–含在颊腔内缓缓溶解而发挥治疗作用的压制片舌下片Sublingualtablets–置于舌下使用的压制片–粘膜吸收，速效，一般起全身作用口腔贴片Buccalpatches–贴于口腔粘膜或口腔内患处，有足够粘着力长时间固定在粘膜释药的片剂–硝酸甘油贴片、冰硼贴片、意可贴3．外用片–溶液片：SolutionTablets加一定量的水溶解后，即成一定浓度的溶液•组成成分必须均为可溶物•若溶液中有口服有毒的药物，片剂应加鲜明标记或制成异形片–复方硼砂漱口片–阴道用片：Vaginaltablets直接用于阴道的压制片4．其他片植入片Implanttablets中药片剂类型按原料特性分类提纯片–以提纯物（单体或有效部位）为原料银黄片全粉末片–将处方中全部药材粉碎成细粉为原料参茸片全浸膏片–以全量浸膏制成的片剂穿心莲片半浸膏片–部分药材细粉与稠浸膏混合制成的片剂–藿香正气片17.2片剂的赋形剂Excipient片剂物料应满足容易流动有一定的粘着性不粘贴冲头和模圈压成片剂遇体液迅速崩解、溶解、吸收而产生应有的疗效赋形剂/辅料Excipient除主药以外的一切附加物的总称–具有较高的化学稳定性–不与主药起反应–不影响主药的释放、吸收和含量测定–对人无害，来源广，成本低赋形剂/辅料Excipient–稀释剂与吸收剂DiluentsandAbsorbents–润湿剂与粘合剂Moisteningagents&Binders–崩解剂Disintegrants–润滑剂Lubricants填充剂Fillers稀释剂Diluents–主药剂量小于0.1g–中药片剂中含浸膏量或浸膏粘性太大吸收剂Absorbents–原料药中含有较多挥发油、脂肪油或其他液体填充剂1．淀粉Starch组成–直链淀粉溶于水、粘性小–支链淀粉吸水膨胀高温下糊化两种淀粉色吸湿性含湿玉米淀粉白色差10~15%马铃薯淀粉灰色好20%填充剂1．淀粉Starch稀释剂、吸收剂、崩解剂、粘合剂常用处方中含淀粉较多的药材粉碎成细粉加入–如天花粉、浙贝母填充剂1．淀粉Starch普通淀粉–可压性不好，用作稀释剂时，用量不宜多羧甲基淀粉钠CMS-Na–优良崩解剂200-300倍–良好可压性预胶化淀粉Pregelatinizedstarch–Starch1500善达(卡乐康)–粘合剂等填充剂2:糊精Dextrin淀粉的水解中间产物冷水中溶解缓慢，热水中易溶，不溶于乙醇常与淀粉配合使用较强粘合剂作用，使用不当可致麻点、崩解/溶出迟缓等影响主药的提取，对含量测定有干扰填充剂3:糖粉powderedsugar多用于口含片和咀嚼片–因能导致蛀牙，常用木糖醇、低聚果糖代替中药中凡质地疏松或纤维性较强的药物片剂，应用糖粉作稀释剂，可增加片剂硬度有引湿性，不宜用于酸、碱性药物–酸性及碱性较强的药物能导致蔗糖转化而增加其引湿性填充剂4.乳糖Lactose基本性质–结晶性双糖，溶于水（1：5），微溶于乙醇性能优良–无吸湿性；适用于引湿性药物–可压性好，片剂光洁美观–不影响药物溶出–对主药含量测定影响小–可与大多数药物配伍使用填充剂4.乳糖Lactose种类–常用者含1分子结晶水（α-乳糖）–普通乳糖结晶，呈契形–喷雾干燥乳糖呈球形速流乳糖–无水乳糖乳糖代用品淀粉：糊精：糖粉（7：1：1）填充剂5:硫酸钙Calciumsulfate对药物无吸附、防潮性能好对油类有较强的吸收力无水物很少用半水物遇水后易硬结二水物作为片剂填充剂CaSO4·2H2O失去1分子以上的结晶水后，遇水能硬结，所以湿法制粒时，干燥温度在70℃以下可干扰四环素的吸收–Ca2+与四环素形成络合物填充剂6:磷酸氢钙Calciumphosphatedibasic常用的磷酸钙一般即指磷酸氢钙两者物理性状相似，无引湿性，并且可以降低引湿药物的引湿性两者均为中药浸出物，油类及含油浸膏的良好吸收剂填充剂6:甘露醇Mannitol常作为咀嚼片的稀释剂常与糖粉配合使用在口腔中有凉爽和甜味感其他氧化镁、碳酸镁、碳酸钙、氢氧化铝凝胶粉、活性炭都作为片剂的吸收剂，用来吸收挥发油和脂肪油应用方法（1）吸收剂先与含油类药物混合，再与其他混合（2）将吸收剂制成空白颗粒，干燥后与挥发油混合，吸油后再与其他颗粒混匀润湿剂与粘合剂Moisteningagentsandbinders使药物细粉润湿、粘合制成颗粒以便于压片–药物本身有粘性——润湿剂，乙醇、水–药物没有粘性或不足——粘合剂，如淀粉浆粘合剂用量–不足：片剂疏松易碎–过多：片剂过于坚硬，不易崩解蒸馏水：Distilledwater常用不适于对水敏感者乙醇：Ethanol选用乙醇–药物粘性过强，遇水易结成块，难于制粒–药物遇热引起变质–药物在水中溶解度太大–颗粒干燥后太硬，压片产生花斑，崩解超时限用法–迅速搅拌、立即制粒、迅速干燥淀粉浆Starchslurry常用浓度：8-15%(10%)制法：冲浆法、煮浆法淀粉糊化Gelatinization/pasting–淀粉水悬液在一定温度下，变成粘稠糊状物，虽停止搅拌，淀粉也不会沉淀——“糊化”–糊化是支链淀粉的作用，直链淀粉在高温水中溶解–各种淀粉糊化温度不一样–糊化温度在70℃，玉米淀粉糊化完全的温度为77℃适用–对湿热较稳定的药物；药物本身不太松散润湿剂与粘合剂Moisteningagentsandbinders糖浆（不适合于酸碱药物）饴糖、炼蜜、液态葡萄糖阿拉伯胶浆、明胶浆纤维素衍生物–甲基纤维素MC、羧甲基纤维素钠CMC-Na、低聚羟丙基纤维素LHPC、羟丙甲基纤维素HPMC其他–PVP、海藻酸钠、PEG、硅酸铝镁中药稠膏干燥黏合剂：微晶纤维素Microcrystallinecellulose,MCC纤维素部分水解而制成的聚合度较小的结晶性纤维素良好的流动性/可压性填充剂/干燥黏合剂20%以上时有较好的崩解作用崩解剂Disintegrants能促使片剂在胃肠液中迅速崩解成小粒子的辅料（1）良好的吸水性能（2）吸水后膨胀不需要加崩解剂的片–口含片、舌下片、咀嚼片、口腔贴片–长效片、崩解剂1:干燥淀粉淀粉崩解作用机制–形成毛细管吸水作用：增加孔隙率、改善渗水性–本身吸水膨胀作用淀粉组成–直链淀粉20%溶于热水（不糊化不致粘）–支链淀粉80%吸水膨胀，常温水中不溶使片剂崩解（热水中不溶糊化致粘）崩解剂1:干燥淀粉适用范围–不溶性或微溶性药物的片剂–对易溶性药物的片剂作用较差•可溶性药物遇水溶解产生浓度差，使片剂外面的水不易通过溶液层而透入片剂内部，阻碍了片剂内部淀粉的吸水膨胀缺点–可压性不好–流动性不好崩解剂2：羧甲基淀粉钠（Sodiumcarboxylmethylstarch,CMS-Na）较强的吸水性和膨胀性–能吸收其体积30倍的水–充分膨胀后体积可增大200~300倍吸水后粉粒膨胀而不溶解不形成胶体溶液应用（1）不溶性药物与可溶性药物的崩解剂（2）流动性好，可直接压片（3）用量少，不影响片剂的可压性用量：全浸膏片3%；疏水性半浸膏片1.5%崩解剂3．低取代-羟丙基纤维素（Low-substitutedHydroxylpropylCellulose,L-HPC）（1）水中不易溶解（2）良好的吸水性（3）膨润度较大（4）结构毛糙——镶嵌作用——增大粘性——提高片剂硬度兼具崩解和粘合作用用量：2%~5%其他可作崩解剂的纤维素类：CMC、CMC-Na崩解剂4．泡腾崩解剂Effervescentdisintegrant酸源+二氧化碳源，当与水接触时，迅速反应生成CO2气体，借气体的膨胀，使片剂在短时间内崩解酸源–柠檬酸（最常用）、酒石酸、富马酸、己二酸、苹果酸、水溶性氨基酸二氧化碳源–Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、KHCO3、CaCO3（红色最常用）Na2CO3：NaHCO3=1：9最常用崩解剂5:表面活性剂Surfactants崩解辅助剂作用–增加药物的润湿性，促进水分透入，使片剂易崩解。常用的有–吐温-80，溴化十六烷基三甲铵、十二烷基硫酸钠、硬脂醇磺酸钠用量：0.2%崩解剂5:表面活性剂Surfactants使用方法–（1）溶解于粘合剂内–（2）与崩解剂混合后加于干颗粒中–（3）制成醇溶液喷在干颗粒上内加法–与处方物料混合制粒外加法–压片前与干颗粒混合内外加法内加法+外加法崩解剂加入方法崩解机理毛细管作用–崩解剂形成的毛细管孔道膨胀作用–崩解剂自身膨胀润湿热–某些药物在水中溶解时产生热，使气体膨胀产气作用–——泡腾崩解剂润滑剂Lubricants具有润滑作用的物料称为润滑剂–增加颗粒流动性，减少颗粒与冲模之间的摩檫力，以利于将片剂推出模圈–使片剂的剂量准确，片面光洁美观润滑剂Lubricants润滑剂Lubricants–降低颗粒或片剂与模圈的摩檫力使压力分布、片剂密度分布均匀助流剂Glidants–降低颗粒间的摩檫力、增加流动性抗粘剂Antiadherent–防止压片原料粘着在冲头表面或模圈润滑剂1:水不溶性润滑剂润滑性抗粘着性助流性一般用量硬脂酸镁好好差0.25%~1%滑石粉差好好3%~6%硬脂酸好差无1%~5%高熔点腊好差无3%~5%氢化植物油好水不溶性润滑剂硬脂酸镁–使用过多，其疏水性会影响崩解、产生裂片–含微量碱性杂质，遇碱易引起变化的药物不宜使用滑石粉–亲水性辅料，不妨碍片剂崩解–含微量碱性杂质，先用酸处理润滑剂2:水溶性润滑剂常用的水溶性润滑剂聚乙二醇40001~4%聚乙二醇60001~4%月桂醇硫酸钠0.5~2.5%月桂醇硫酸镁1~3%润滑剂的作用与表面积有关，粉状润滑剂，其粉末愈细，则润滑作用愈强助流剂Glidants微粉硅胶Colloidalsilicondioxide–白色粉末，不溶于水/酸，溶于氢氟酸/热碱溶液–比表面积大100-350m2/g–适宜于油类/浸膏类–常用量：0.15-3%滑石粉Talc