10无菌液体制剂概述(理论)

主讲人:；兰小群广东岭南职业技术学院医药健康学院应用药学教研室•1．重视课前预习•2．遵守实训纪律•3．严格操作规程•4．注意安全卫生•5．爱护公共财物•6．按时完成实训报告制剂实训室规则模块二液体制剂制备技术（1）基本目标：能初步设计各类中药浸出制剂的工艺流程；能用浸渍法、渗漉法和煎煮法小试制备典型浸出制剂；能进行液体制剂的溶液剂、高分子溶液剂、溶胶剂、混悬剂、乳剂等液体制剂典型实例的小试制备,能进行典型小容量注射剂等灭菌制剂的小试制备。（2）促成目标：在此基础上，学生通过综合实训和顶岗实习锻炼，能进行浸出制剂、中药成方制剂、中药新剂型、溶液剂、高分子溶液剂、溶胶剂、混悬剂、乳剂、小容量注射剂、大容量注射剂、粉针剂、眼用制剂的生产制备或医院制剂室制备操作，并能根据各类液体制剂特点合理指导用药。适用注射液（大输液）、眼用液体制剂等液体制剂的制备、质量检查等岗位适用岗位相关知识•无菌制剂是指法定药品标准列有无菌检查项目的制剂•无菌制剂的分类：据药物制剂除去活微生物的制备工艺不同•1、最终灭菌制剂•2、非最终灭菌制剂•1）注射用制剂如注射剂、粉针剂、输液剂等•2）眼用制剂如滴眼剂、眼膏剂、眼用膜剂等•3）手术用制剂如止血海面剂、骨蜡等•4）创面用制剂如溃疡、外伤及烧伤用溶液剂、软膏剂、气雾剂等•5）植入型制剂如植入小丸、植入片等无菌制剂常见种类★一、注射剂概述•注射剂——俗称针剂，系指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的灭菌溶液、乳浊液和混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液粉针剂示意图安瓿注射剂示意图注射剂的分类溶液型注射剂水溶液、油溶液•注射液乳浊型注射剂水不溶性药物•混悬型注射剂一般仅供肌肉注射•注射用无菌粉末临用前溶解，适于遇水不稳定药物•注射用浓溶液供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液注射剂的特点•优点：作用迅速可靠；无首过效应；发挥全身或局部定位作用；适用于不宜口服药物和不能口服的病人•缺点：使用不便且产生疼痛；研制和生产过程复杂；安全性及机体适应性差；成本较高皮内注射（ID）：注射于表皮和真皮之间；一次剂量小于0.2ml，常用于过敏性试验或疾病诊断。皮下注射（SC）：注射于真皮与肌肉之间的松软组织内；水溶液为主，剂量1~2ml。肌肉注射（IM）：剂量1~5ml，刺激性大的药物不宜使用。静脉注射（IV）：不能添加抑菌剂，直接注入血管，起效最快，用作急救；静推和静滴，非水溶液、混悬液不能使用。脊椎腔注射：注射剂的渗透压和pH应与脊椎液相等，不含微粒，量不超过10ml.动脉内注射：其他途径：穴位注射、腹腔注射、关节腔注射、动脉注射。注射剂的给药途径注射剂的质量要求•无菌成品中不含活的微生物及芽孢•无热原特别是供静脉及脊柱注射的制剂•澄明度不得有肉眼可见的混浊或异物•渗透压：与血浆渗透压相等或接近•pH值：与血液接近（pH7.4），一般控制在pH4-9范围内•安全性：无刺激、毒副作用•稳定性•其它：含量、色泽、装量等应符合有关规定（1）注射用原辅料（2）注射用溶剂（3）注射用附加剂抗氧剂、抑菌剂、局部止痛剂、pH调节剂、等渗调节剂、其他附加剂注射用水注射用油其他注射用溶剂必须符合《中国药典》2005年版或国家药品质量标准所规定的各项要求注射剂处方组分输液概述定义分类输液的质量要求电解质输液营养输液胶体输液含药输液输液(infusionsolution)指由静脉滴注输入人体内的大剂量（一次给药100ml以上）注射液无菌无热原；pH值在4～9的范围；渗透压应为等渗或偏高渗；不得添加任何抑菌剂；澄明度应符合要求；使用安全，不引起血象的任何变化，不引起过敏反应，不损害肝肾。注射用无菌粉末概述•定义•应用方法适合药物配制后注射，或用静脉输液配制后静脉滴注。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，也称粉针剂。抗生素类药物及酶或血浆等生物制品，如头孢菌素类及一些酶制剂（胰蛋白酶、辅酶A等）。二、眼用液体制剂概述•定义•分类眼用液体制剂系指供洗眼、滴眼或眼内注射用以治疗或诊断眼部疾病的液体制剂。滴眼剂洗眼剂眼内注射溶液无菌澄明度pH值渗透压粘度眼用液体制剂的质量要求滴眼剂眼用液体制剂的附加剂pH值调节剂等渗调节剂抑菌剂粘度调节剂稳定剂、增溶剂与助溶剂◆注射用水纯化水经蒸馏所得的水1.质量要求•无菌•无热原•澄明度•安全性•渗透压•pH•稳定性•降压物质（安全）必需知识一、注射用水的制备注射用水制备方法工艺流程1.原水处理自来水处理成为纯化水方法A.离子交换法B.电渗析法C.反渗透法原水纯化水注射剂用水灭菌注射用水饮用水纯化水注射用水电渗析或反渗透装置细过滤器阳离子树脂床阴离子树脂床脱气塔多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机混合树脂床热贮水器（80℃）或65℃以上保温循环或4℃以下无菌状态贮存注射用水的制备工艺流程:（1）离子交换法可以去除绝大部分水阴阳离子（比电阻大于100万Ωcm，对细菌和热源也有一定的去除作用。化学纯度高；设备简单；耗能小，成本低常用交换树脂阳离子树脂床、阴离子树脂床、混合树脂床串联阳离子交换树脂：氢型：RSO3-H+钠型（稳定）Na+阴离子交换树脂：氢氧型：RN+(CH3)3OH-氯型（稳定）：Cl-新树脂：处理、转型旧树脂（老化）：再生---强酸、碱混合树脂床串联（2）反渗透法（图示）半透膜：膜材为醋酸纤维素膜和聚酰胺膜浓度差：两侧分别为盐溶液和纯水外压力：大于渗透压，达到盐、水分离1.醋酸纤维素膜2.聚酰胺膜纯水盐溶液施加的外压力（3）电渗析法成本更低化学纯度不如离子交换法，电阻率10万•cm原理：负极阳离子膜淡水阴离子膜正极盐水+——+++————++盐水2.蒸馏制备注射用水最经典的方法。用蒸馏水器制得。小量生产塔式蒸馏水器大量生产多效蒸馏水机或汽压式蒸馏水器塔式蒸馏水器结构示意图1.蒸汽进口2.蒸汽选择器3.加热蛇管4.废气排出器5.溢流管6.水位玻管7.隔沫装置8.挡水罩9.第一冷凝器10.第二冷凝器11.排气孔多效蒸馏水机蒸馏塔设备固定架控制面板冷凝器注：蒸馏法制备注射用水•注射用水的收集、保存•初馏液不要•质检合格后收集•防止微生物、微粒的再次污染•80°C以上密封保存•12内小时用完◆注射用油常用的注射用大豆油：酸值不大于0.2碘值为120--140皂化值188--200相对密度0.916--0.922折光率1.472--1.476矿物油和碳水化合物因不能被机体代谢吸收，故不能供注射用。油性注射剂只能供肌内注射。◆其他注射用溶剂1.亲水性非水溶剂乙醇、甘油、1，2-丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇4002.亲油性非水溶剂苯甲酸苄酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯（3）注射剂的主要附加剂1.抗氧剂2.抑菌剂3.局部止痛剂4.pH调节剂5.等渗调节剂6.其他附加剂增加药物的理化稳定性抑制微生物生长减轻疼痛或对组织的刺激性增加主要的溶解度注射剂常用的抗氧剂、金属螯合剂和惰性气体类别名称常用浓度（％）应用范围抗氧剂亚硫酸钠0.1～0.2适合于偏碱性药液焦亚硫酸钠0.1～0.2适合于偏酸性药液亚硫酸氢钠0.1～0.2适合于偏酸性药液硫代硫酸钠0.1适合于偏碱性药液维生素C0.02～0.5适合于偏酸性药液焦性没食子酸酯0.05～0.1适合于油性药液金属螯合剂依地酸二钠0.01～0.05依地酸钙钠0.01～0.05惰性气体氮气二氧化碳注射剂常用的抑菌剂类型常用抑菌剂常用浓度（％）应用范围酚类苯酚0.5～1.0适合于偏酸性药液甲酚0.25～0.3适合于偏酸性药液醇类苯甲醇1.0～2.0三氯叔丁醇0.25～0.5适合于偏酸性药液羟苯酯类羟苯甲酯0.01～0.015适合于偏酸性药液羟苯乙酯0.01～0.015适合于偏酸性药液羟苯丁酯0.01～0.015适合于偏酸性药液注射剂常用的局部止痛剂类型常用局部止痛剂常用浓度（％）醇类苯甲醇1～2三氯叔丁醇0.3～0.5局麻药盐酸普鲁卡因1利多卡因0.5～1注射剂常用的pH值调节剂pH值调节剂浓度范围（％）缓冲剂：乳酸0.1醋酸，醋酸钠0.22，0.8酒石酸，酒石酸钠0.65，1.2枸橼酸，枸橼酸钠0.5，4.0碳酸氢钠，碳酸钠0.005，0.06磷酸氢二钠，磷酸二氢钠1.7，0.71酸和碱：盐酸适量氢氧化钠适量Vc注射剂处方•Vc5.2g•碳酸氢钠2.42g•EDTA-2Na0.05g•焦亚硫酸钠0.2g•注射用水加至100ml静脉脂肪乳处方•大豆油150g•卵磷脂15g•甘油25g•注射用水1000ml121℃×15min灭菌，冷放主药、油相乳化剂等渗调节剂溶剂、水相右旋糖酐注射液处方•右旋糖酐（中分子）60g•氯化钠9g•注射用水加至1000ml•两次炭滤，热滤，112℃×30min灭菌主药等渗调节剂溶剂注射剂常用的等渗调节剂常用的等渗调节剂有氯化钠、葡萄糖•等渗溶液：与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概念(0.9%氯化钠溶液、5％葡萄糖溶液）•等张溶液：渗透压与红细胞膜张力相等的溶液，属属生物学概念（0.9％氯化钠溶液）•如果药物分子不能透过细胞膜时，等渗和等张相等拓展知识血浆（人体液）渗透压=298mmol/L•等渗：=血浆的渗透压•渗透压的单位：渗量、毫渗量渗透压的大小：溶质的质点数目•1mmol，NaCl=2mosm•1mmol，CaCl=3mosm•1mmol，葡萄糖=1mosm•例题：配1000ml（1L）等渗NaCl注射液，需NaCl多少克？(1mmolNaCl=2mosm)2(X58.5)=298X9g（0.9%）•渗透压0.45%-2.7%（血浆0.9%NaCl）•低渗注射液---红细胞胀破---溶血•高渗注射液---红细胞萎缩---缓慢注射•脊髓腔内注射---必须等渗baX52.0EWVX009.01．冰点降低数据法2．氯化钠等渗当量法与1g药物呈等渗效应的氯化钠量称为氯化钠等渗当量，用E表示配制1000ml2%盐酸普鲁卡因溶液，需加多少克氯化钠可成为等渗溶液?（利用冰点降低数据法和氯化钠等渗当量法计算）1%盐酸普鲁卡因，冰点=0.12°C1%NaCl，冰点=0.58°C,血浆，冰点=0.52°C【课堂讨论】解：1.利用冰点降低数据法：100ml该溶液需氯化钠量X＝(0.52－a)/b＝(0.52－0.12·2)/0.58＝0.48g故配制1000ml该溶液需加氯化钠4.8g。2.利用氯化钠等渗当量法：X＝0.009V－EW＝0.009·1000－0.18·1000·2%＝5.4g注射剂常用的其他附加剂类别名称常用浓度（％）增溶剂润湿剂或乳化剂卵磷脂0.5～2.3聚维酮0.2～1.0聚山梨酯200.01聚山梨酯400.05聚山梨酯800.04～4.0脱氧胆酸钠0.21普朗尼克F－680.2助悬剂明胶2.0果胶0.2甲基纤维素0.03～1.05羧甲基纤维素钠0.05～0.75填充剂乳糖1～8甘氨酸1～2保护剂蔗糖2～5甘露醇1～10乳糖2～5麦芽糖2～5人血白蛋白0.2～2二、热原•热原的发现医院临床在使用药品注射剂时，常有发生冷感、寒战、发热、头痛、恶心、呕吐、肤色灰白、休克、严重时导致死亡，这种症状称为热原反应为提高药品质量和用药安全，人们对热原进行了广泛的研究，直到1923年Seibert提出了用家兔检测热原的方法。在1942年美国药典首先将家兔热原检查项收入药典成为法定方法，中国药典1953年版开始收载该方法。热原的定义•热原系指能引起恒温动物和人体体温异常的致热性物质大多数细菌都能产生热原，致热能力最强的是G－杆菌所产生的热原，真菌与病毒也能产生热原热原的组成热原是微生物的一种内毒素内毒素磷脂脂多糖：主要成分蛋白质热原的性质•耐热性•不挥发性•水溶性•滤过性•其他：能被强酸、强碱或强氧化剂破坏；超声波也能破坏热原；活性炭能吸附热原热原的性质•耐热性•滤过性•水溶性•不挥发性•强酸、碱、氧化剂、超声波破坏热原的污染途径•溶剂•原料•容器、用具