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2018NSCLC靶向治疗最新进展——EGFR/ALK阳性篇吕镗烽教授解放军南京总医院目录•一代EGFRTKI联合治疗•G+CT:NEJ009III期-吉非替尼、卡铂、培美曲塞三药联合对比吉非替尼单药-2018ASCOOral9005•A+T:NEJ026III期-厄洛替尼联合贝伐珠单抗对比厄洛替尼单药-2018ASCOOral9006•二代EGFRTKI•Dacomitinib•ARCHER1050OSIII期-Dacomitinib对比吉非替尼-2018ASCOOral9004•三代EGFRTKI•奥希替尼•FLAURAPPOIII期-奥希替尼对比一代TKI-进展后结局报告-2018ELCCOral128O•ALKTKI•艾乐替尼•ALEXIII期-研究者评估PFS及OS和安全性数据更新-2018ASCOPoster9043PhaseIIIStudyComparingGefitinibMonotherapytoCombinationTherapywithGefitinib,Carboplatin,andPemetrexedforUntreatedPatientswithAdvancedNon-SmallCellLungCancerwithEGFRMutations(NEJ009)一项对比吉非替尼单药和吉非替尼、卡铂、培美曲塞三药联合方案在既往未经治疗的EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者中疗效的III期临床试验(NEJ009)AtsushiNakamura1,AkiraInoue2,SatoshiMorita3,YukioHosomi4,TerufumiKato5，TatsuroFukuhara6,AkihikoGemma7,KazuhisaTakahashi8,YukaFujita9,ToshiyukiHarada10，KoichiMinato11，KeiTakamura12,KunihikoKobayashi13,ToshihiroNukiwa14AbstractNo:Oral9005研究背景•EGFR-TKI单药为EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者的一线治疗标准方案，早已被包括我们的NEJ002在内的一系列重要研究所验证。•尽管EGFR-TKI组一线治疗的PFS较化疗组有显著差异，但大多数研究未能显示OS的差异，这可能是由于对照组的患者交叉接受了EGFR-TKI作为后续治疗。•此外，在NEJ002研究中，一线接受吉非替尼治疗的患者，耐药后只有70%接受了标准的含铂双药化疗。因此，EGFR-TKI和含铂双药的联合治疗有望改善EGFR突变NSCLC患者的OS。NEJ009研究设计•从2011年10月至2014年9月，全日本47个机构共纳入了345名患者。至2017年10月，观察到主要终点分析所需的预设事件数多主要终点：PFS,PFS2*,OS次要终点：ORR,Safety,QOL非鳞NSCLC一线治疗ⅢB/Ⅳ期初治20-75岁PS0-1EGFR突变阳性吉非替尼（每日）卡铂+培美曲塞（4-6个周期，q21d）吉非替尼（每日）吉非替尼（每日）培美曲塞（q21d）含铂化疗方案初始治疗阶段维持治疗阶段持续治疗直到PD重复治疗方案直到PD按研究计划指定的方案进行按照性别、分期、EGFR突变类型、吸烟史分层基线人口统计学特征Gefitinib(n=172)Gefitinib+CBDCA+PEM(n=170)平均年龄,岁64.164.8男性,n(%)64(37.2)56(32.9)吸烟史,n(%)是/否75(43.6)/97(56.4)73(42.9)/97(57.1)ECOGPS,n(%)0/1107(62.2)/65(37.8)98(57.6)/72(42.4)临床分期,n(%)IV/术后复发138(80.2)/29(16.9)139(81.8)/25(14.7)脑转移,n(%)38(22.1)50(29.6)肺腺癌,n(%)170(98.8)168(98.8)无进展生存期1（PFS1）No.atRiskGefitinibGefitinib+CBDCA+PEM172169781232968113721002ResponseRate(%）PFS2(无进展生存期2)Gefitinib(n=172)Gefitinib+CBDCA+PEM(n=169)PD1ECOGPS,n(%)0-1/2/3-4转移的器官数中位数(range)n=153134(87.6)/8(5.2)/3(2.0)1(0-5)n=135116(85.9)/12(8.9)/4(2.9)1(0-7)脑转移,n(%)PD2ECOGPS,n(%)0-1/2/3-4转移的器官数中位数(range)脑转移,n(%)38(24.8)n=12888(68.8)/19(14.8)/11(8.6)2(0-6)38(29.7)48(35.6)PD1和PD2时的临床特征肿瘤负荷联合治疗时间总生存期不良事件小结Gefitinib(n=172)Gefitinib+CBDCA+PEM(n=169)任何不良事件169(98.3%)162(95.9%)3-5级54(31.4%)110(65.1%)致死亡0(0%)1(0.6%)致治疗终止17(9.9%)18(10.7%)特定不良事件(3级)中粒细胞减少性发热0(0%)5(3%)感染0(0%)8(4.7%)呕吐1(0.6%)4(2.4%)肺炎2(1.2%)3(1.8%)不良事件(20%)Gefitinib(n:=172)Gefitinib+CBDCA+PEM(n=169)任何级别3级任何级别3级中性粒细胞减少7(4.1%)1(0.6%)101(59.8%)53(31.4%)贫血35(20.3%)4(2.3%)113(66.9%)36(21.3%)血小板减少9(5.2%)0(0%)91(53.8%)29(17.2%)肝功能异常99(57.6%)37(21.5%)100(59.2%)20(11.8%)肌酐升高10(5.8%)0(0%)43(25.4%)0(0%)低钠血症6(3.5%)1(0.6%)34(20.1%)5(3%)腹泻63(36.6%)2(1.2%)60(35.5%)7(4.1%)口腔炎29(16.9%)0(0%)52(30.8%)1(0.6%)皮疹136(79.1%)5(2.9%)109(64.5%)7(4.1%)指甲改变53(30.8%)2(1.2%)41(24.3%)4(2.4%)便秘16(9.3%)0(0%)52(30.8%)0(0%)厌食症29(16.9%)2(1.2%)99(58.6%)12(7.1%)乏力20(11.6%)0(0%)58(34.3%)6(3.6%)启示与未来•尽管PFS2在两组之间没有差异，但PD2临床特征不一致，OS分析显示吉非替尼联合卡铂和培美曲塞组较吉非替尼单药组的总生存时间延长(HR0.695)。•减少PD发生次数，延迟PD的发生时间，对晚期肺癌患者尤其重要。•联合治疗组的血液学毒性更为常见，可以在特定人群中采取联合治疗方案作为一线治疗选择。目录•一代EGFRTKI联合治疗•G+CT:NEJ009III期-吉非替尼、卡铂、培美曲塞三药联合对比吉非替尼单药-2018ASCOOral9005•A+T:NEJ026III期-厄洛替尼联合贝伐珠单抗对比厄洛替尼单药-2018ASCOOral9006•二代EGFRTKI•Dacomitinib•ARCHER1050OSIII期-Dacomitinib对比吉非替尼-2018ASCOOral9004•三代EGFRTKI•奥希替尼•FLAURAPPOIII期-奥希替尼对比一代TKI-进展后结局报告-2018ELCCOral128O•ALKTKI•艾乐替尼•ALEXIII期-研究者评估PFS及OS和安全性数据更新-2018ASCOPoster9043PhaseIIIstudycomparingbevacizumabpluserlotinibtoerlotinibinpatientswithuntreatedNSCLCharboringactivatingEGFR-mutations:NEJ026NEJ026：在未经治疗的EGFR活化突变NSCLC患者中，厄洛替尼联合贝伐珠单抗对比厄洛替尼单药的III期临床研究NaokiFuruya1,TatsuroFukuhara2,,HaruhiroSaito,3,KanaWatanabe2,ShunichiSugawara4,ShunichiroLwasawa5,YoshioTsunezuka6,OuYamaguchi7,MorihitoOkada8,KouzouYoshimori9,IchiroNakachi10,AkihikoGemma11,KoichiAzuma12,KoichiHagiwara13AbstractNo:Oral9006•未经化疗的•非鳞癌•IIIB/IV期或术后复发•EGFR活化突变（19del/L858R，并除外T790M突变）•允许无症状脑转移入组RBE联合组：厄洛替尼150mgqd＋贝伐珠单抗15mg/kgq3w(n=107)E单药组：厄洛替尼150mgqd(n=107)NEJ026研究阶段•分层因素：性别、吸烟状态、临床分期、EGFR突变亚型•首要终点：PFS（独立委员会评估）•次要终点：OSRR、DCR、DOR安全性生活质量：EORTCQLQ-C30或QLQ-LC13•探索性终点：生物标志物分析：组织和血液样本(PNA-LNAPCRclamp)合并OS分析：NEJ026联合JO25567研究基线特征主要终点：PFS（独立评估）中期分析显著性水平要求：p值0.02398PFS：EGFR突变亚组PFS亚组分析肿瘤缓解（独立评估）治疗暴露及安全性不良事件（AE）启示与未来•NEJ026研究是在未经治疗的EGFR敏感突变NSCLC患者中贝伐珠单抗联合厄洛替尼的首个III期临床研究，BE联合显著延长PFS，并具有良好的耐受性•II期研究JO25567结果显示，联合组和单药组的OS达到47个月。这是目前来看，亚洲EGFR突变患者最长的一项研究•A+T能否成为EGFR突变NSCLC患者的一种新的标准治疗方案还需进一步研究目录•一代EGFRTKI联合治疗•G+CT:NEJ009III期-吉非替尼、卡铂、培美曲塞三药联合对比吉非替尼单药-2018ASCOOral9005•A+T:NEJ026III期-厄洛替尼联合贝伐珠单抗对比厄洛替尼单药-2018ASCOOral9006•二代EGFRTKI•Dacomitinib•ARCHER1050OSIII期-Dacomitinib对比吉非替尼-2018ASCOOral9004•三代EGFRTKI•奥希替尼•FLAURAPPOIII期-奥希替尼对比一代TKI-进展后结局报告-2018ELCCOral128O•ALKTKI•艾乐替尼•ALEXIII期-研究者评估PFS及OS和安全性数据更新-2018ASCOPoster9043ImprovementinOverallSurvivalinaRandomizedStudyComparingDacomitinibWithGefitinibinPatientsWithAdvancedNon-SmallCellLungCancerHarboringEGFR-ActivatingMutationsEGFR活化突变晚期非小细胞肺癌患者随机研究中Dacomitinib相比吉非替尼延长OSTonyS.Mok,YingCheng,XiandongZhou,KiHyeongLee,KazuhikoNakagawa,SeijiNiho,MinYoungLee,RafaelRosell,JesusCorral,MariaRitaMigliorino,AdamPluzanski,EricI.Sbar,TaoWang,JaneLiangWhite,Yi-LongWuAbstractNo:Oral9004ARCHER1050：研究设计•晚期NSCLC