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肺癌靶向药物肺癌的分子分型与靶向治疗的地位•ALK（）:Crizotinib（克唑替尼）,Ceritinib（色瑞替尼）,Alectinib（艾乐替尼）,AP26113,PF-06463922•EGFR:Gefitinib（吉非替尼）,Erlotinib（厄罗替尼）,Icotinib（埃克替尼）,Afatinib（阿法替尼）,Dacomitinib,AZD9291•ROS1:Crizotinib（克唑替尼）•RET:Cabozantinib（卡博替尼）•MET:Crizotinib（克唑替尼）,Cabozantinib（卡博替尼）•BRAF:Dabrafenib（达拉菲替尼）•HER2:Afatinib,Dacomitinib•KRAS:Selumetinib（司美替尼）AdenocarcinomaASCO2014,EducationBookMinutiG,etal.ExpertOpinBiolTher.2013;13:1401-12Squamouscellcarcinoma•针对表皮生长因子受体（Epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼及阿法替尼、奥西替尼；•针对间变性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK）抑制剂：克唑替尼、色瑞替尼及艾乐替尼•针对人血管内皮生长因子（VEGF）的靶向药物：贝伐珠单抗、重组人血管内皮生长抑制素•针对人血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）的靶向药物：雷莫芦单抗免疫治疗药物：纳武单抗（Nivolumab）和•派姆单抗（pembrolizumab）。靶向药物作用靶位•非小细胞肺癌形成与多种致癌突变密切相关，如表皮生长因子受体（EGFR）突变、间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排、肝细胞生长因子受体（c-MET）扩增、PD-1/PD-L1通路持续激活等•EGFR、ALK的靶向药物、抗血管生成药物及PD-1/PD-L1抑制剂具有高效、低毒、特异性强的特点1EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）•EGFR是一种跨膜受体，属于酪氨酸激酶ERBB家族EGFR受体位于细胞膜上，能够与表皮生长因子及其他生长因子结合，之后形成同源二聚体或异源二聚体，然后利用ATP将底物磷酸化，从而激活两条信号传导通路：RAS/MAPK信号通路和AKT/PI3K信号通路。这些信号通路与细胞增殖、细胞生长、细胞凋亡密切相关。目前研究情况下，TKIs可能的最大预期获益人群晚期NSCLC=10000ALK阳性率8％10000x8％860x80％N=688(6.9%)腺癌N=6000(60%)EGFR突变率50％N=3000(80%)有效例数N=2400(40%)非腺癌N=4000(40%)EGFR突变率10％N=400(40%)有效例数N=160(4%)3248/10000(32.48%)1EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）•非小细胞肺癌患者，EGFR突变常发生在外显子18~21，其中第19外显子缺失以及第21外显子点突变是最常见的EGFR敏感突变•我国NSCLC患者，EGFR总突变率约为30%，其中腺癌患者突变率约为50%，女性非腺癌患者可高达60%~70%1.1第一代EGFR-TKI•吉非替尼（Gefitinib，商品名Iressa、易瑞沙），化学名称N-（3-氯-4-氟苯基）-7-甲氧基-6-（3-吗啉-4-丙氧基）喹唑啉-4-胺，分子式C22H24CIFN4O3，分子质量446.90•厄洛替尼（Erlotinib，商品名Tarceva、特罗凯），化学名称N-（3-乙炔苯基）-6，7-双（2-甲氧乙氧基）-4-喹啉胺盐酸盐，分子式C22H23N3O4·HCl，分子质量429.901.1第一代EGFR-TKI•与传统的细胞毒类化疗相比，对于EGFR阳性的晚期NSCLC患者，使用吉非替尼、厄洛替尼，具有更长的无疾病进展生存期（PFS）和总生存期（OS），且不良反应轻，患者耐受性更好，生活质量明显提高•美国FDA批准吉非替尼及厄洛替尼可用于EGFR突变阳性的NSCLC一线治疗1.1第一代EGFR-TKI•KimST等进行的两项吉非替尼与厄洛替尼的头对头研究结果表明，晚期非小细胞肺癌二线治疗，吉非替尼与厄洛替尼的疗效相当，但是厄洛替尼组的皮疹和腹泻副作用发生率更高，而其肝脏毒性发生率显著低于吉非替尼组1.1第一代EGFR-TKI•埃克替尼（Icotinib，商品名Conmana、凯美纳），化学名称4-[（3-乙炔基苯基）氨基]-喹唑啉并[6，7-b]-12-冠-4，分子式C22H21N3O4·HCl，分子质量427.88，化学结构式见图1。其是我国自主研发的第一个EGFR-TKI，也是全球第三个上市的EGFRTKI2011年6月7日经我国CFDA批准用于既往一线治疗失败后的EGFR突变阳性NSCLC患者的治疗。2014年11月13日埃克替尼获得CFDA批准用于一线治疗EGFR基因敏感突变阳性晚期NSCLC适应症。1.1第一代EGFR-TKI•一项Ⅳ期临床研究，总共纳入了6087例接受埃克替尼治疗的晚期NSCLC患者，其989例患者接受了EGFR基因突变检测，738例EGFR基因敏感突变患者的疾病控制率（DCR）和客观缓解率（ORR）分别是92.3%和49.2%。其中将埃克替尼作为一线治疗方案的患者144例，DCR和ORR分别是95.1%和56.3%•目前埃克替尼正在开展多项针对EGFR突变阳性NSCLC患者的Ⅲ期临床研究，包括作为一线治疗方案对比化疗的（NCT01719536）研究、作为一线治疗方案治疗脑转移患者的（NCT01724801）研究等，期待这些临床研究能带来新的、有效的数据。一项Ⅲ期平行对照研究，评价了吉非替尼与埃克替尼分别用于治疗既往接受过一个或两个化疗方案的晚期转移性NSCLC患者的临床疗效1.1第一代EGFR-TKI•但是大多数患者在服用EGFR-TKIs几个月后出现疾病继续恶化的情况，EGFR-TKIs的疗效下降，这种现象称为获得性耐药。•获得性耐药的主要机制是EGFR受体酪氨酸激酶区域的外显子20再次点突变（EGFRL858L/T790M：EGFR受体酪氨酸激酶区域亮氨酸858突变为精氨酸，并且苏氨酸790突变为甲硫氨酸），该突变能增强EGFR对ATP的亲和力，降低EGFR-TKIs的竞争力，大约有50%患者的耐药由此突变引起[10]。其他可能机制为c-MET基因扩增，或者偶发性的非小细胞肺癌转化为小细胞肺癌。1.2第二代EGFR-TKI•针对第一代EGFR-TKIs耐药问题，研究人员研发了全新的第二代EGFR抑制剂———阿法替尼（Afatinib，商品名Gilotrif），化学名为4-［（3-氯-4-氟苯基）氨基］-6-{［4-（N，N-二甲基氨基）-1-氧代-2-丁烯-1-基］氨基}-7-［（S）-（四氢呋喃-3-基）氧基］喹唑啉,分子式C24H25ClFN5O3，分子质量485.94，化学结构式见图2。这是一种口服的不可逆的酪氨酸激酶抑制剂•其不仅能抑制EGFR突变体外，还能同时抑制耐药的EGFRL858L/T790M突变体。2013年7月12日阿法替尼经FDA批准为19缺失/21（L858R）突变阳性转移性非小细胞肺癌的一线治疗。1.2第二代EGFR-TKI•第二代EGFR-TKI阿法替尼相对传统化疗显著提高了中位PFS（分别为11.1个月vs6.9个月，P=0.001和11.0个月vs5.6个月，P0.0001）。ParkK等进行的两项阿法替尼与吉非替尼、厄洛替尼头对头分析研究发现，晚期非小细胞肺癌二线治疗，阿法替尼比吉非替尼及厄洛替尼的中位PFS、OS均延长，但是其不良反应发生率也更高，最常见的不良反应为皮肤反应（皮疹、瘙痒、皮肤干燥等）和腹泻。1.3第三代EGFR-TKI•由于获得性耐药，一线接受EGFR-TKIs治疗的EGFR基因敏感突变的非小细胞肺癌患者，通常会在6~12个月内失去作用•由于阿法替尼对EGFR-T790M和野生型EGFR的选择性不佳，不良反应明显。因此为了解决EGFR-T790M选择性问题，第三代EGFR-TKI—奥西替尼（Osimertinib，商品名Tagrisso、塔格瑞斯），化学名称是N-［2-［2-（二甲胺基）乙基-甲氨基］-4-甲氧基-5-［［4-（1-甲基吲哚-3-yl）嘧啶-2-yl］氨基］苯基］prop-2-烯酰胺，分子式C28H33N7O2，分子质量499．61•该药于2015年11月13日获得美国FDA批准用于治疗局部晚期或转移性EGFR-T790M突变阳性NSCLC，其是一个不可逆、高效、对中枢神经系统（CNS）有效的EGFR-TKI。2ALK阳性的晚期NSCLC靶向治疗•ALK最早是在间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）的一个亚型中被发现的，因此定名为间变性淋巴瘤激酶（ALK）。ALK基因通过与EML4基因融合形成EML4-ALK基因，导致ALK激酶功能失调。估计2%~7%的非小细胞肺癌患者中有ALK基因重排，通常以年轻、表皮生长因子受体（EGFR）和KRAS基因未突变和很少吸烟的腺癌患者为主•ALK融合基因是继EGFR之后发现的另一个NSCLC治疗的重要靶点N=9777.2%(70/977)N=6948.6%(70/694)FISHRT-PCR中国患者ALK阳性率概要一、一代ALK抑制剂克唑替尼二、二代ALK抑制剂色瑞替尼和艾乐替尼三、三代ALK抑制剂劳拉替尼2.1第一代ALK抑制剂•克唑替尼（Crizotinib，商品名Xalkori、赛可瑞），化学名（R）-3-[1-（2，6-二氯-3-氟-苯）-乙氧基]-5-（1-哌啶-4-烃基-1氢-吡唑-4-烃基）-嘧啶-2-茚满，分子式C21H22Cl2FN5O，分子质量450.34，化学结构式见图4。是一个选择性ATP竞争性小分子口服ALK、ROS1、MET酪氨酸激酶的多靶点抑制•2011年，美国国立综合癌症网络（NCCN）和欧洲肿瘤医学会（ESMO）同时推荐ALK阳性NSCLC一线治疗药物，首选克唑替尼。2013年，我国CFDA批准了克唑替尼作为用于晚期或转移性ALK阳性NSCLC的一线治疗药物。PROFILE1001:克唑替尼首次人体试验PROFILE1001：NEJM2010PROFILE1001：LancetOncol:2012mPFS未达到（I期）mPFS：9.7m（Ⅱ期）ALK一代：一线PROFILE1005:Ⅱ期单臂多中心研究ALK一代：一线研究结论：从初期克唑替尼治疗或疾病进展时间算起，疾病进展后继续克唑替尼治疗的患者较之不继续使用者的总体生存率显著增长，大部分患者都通过初次疾病进展后继续使用克唑替尼抑制ALK而获益。•克唑替尼具有良好的耐受性，该研究中最常见(发生率20%)的不良事件多为1〜2级，主要包括视觉异常(即视力障碍，复视，闪光幻觉，视力模糊和玻璃体漂浮物)，胃肠道紊乱(恶心、腹泻、呕吐、水肿和便秘)和疲劳。36例患者出现了治疗相关3/4级不良事件，主要是中性粒细胞减少和ALT升高，3例患者由于治疗相关不良事件而停止治疗(4级肺炎，2级肺炎和3级ALT升高)。•PROFILE1001还就亚洲患者(n=30)和非亚洲患者(n=63)进行分类分析了克唑替尼的药代动力学。结果表明克唑替尼治疗在两类人群中都获得显著的缓解，亚洲患者的稳态平均的药时曲线下面积(AUC)仍高出非亚洲患者。而亚洲患者发生的低级别不良事件更多，严重不良事件较少。PROFILE1001的研究结果表明克唑替尼的耐受性良好并且获得快速且持久的缓解，并表明疾病进展后继续服用可能受益PROFILE1007:克唑替尼与培美曲塞或多西他赛的比较7.7vs.3.0m7.7vs.4.2vs2.6m.PROFILE1007：NEJM2013PROFILE1014：NEJM201410.9VS.7.0mALK一代：一线PROFILE1014：克唑替尼一线临床试验2.1第一代ALK抑制剂•在一项开