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风湿性疾病与自身抗体天津中医学院第一附属医院中心实验部胡晓琳风湿性疾病及其分类（Rheumaticdisease)以损害滑膜、软骨、骨、关节、韧带为主，且可侵犯多个系统的全身性疾病。分类：自身免疫性风湿病（系统性风湿病）内分泌代谢性风湿病（痛风）感染性风湿病（结核性关节炎）退行性风湿病（骨关节炎）遗传性风湿病（黄褐病）我们的研究：SLEBcl－2族凋亡基因异常表达抗核抗体产生细胞凋亡异常增加视为异己成分暴露并释放核抗原自身抗体：是指抗自身细胞内、细胞表面和细胞外抗原的免疫球蛋白。抗细胞内抗原的抗体：ANA、ANCA抗细胞表面抗原的抗体：针对Lｃ、单核细胞等表面抗原决定簇的抗体，可与多种抗原，包括HLA分子发生反应。抗细胞外抗原的抗体：RF、抗甲状腺球蛋白抗体、抗血浆成分抗体等抗体细胞抗核抗体Antinuclearantibody,ANA狭义：指抗细胞核抗原成分的自身抗体的总称。广义（现代定义）：指抗细胞内所有抗原成分的自身抗体的总称。ANA主要荧光模型均质型（弥散型homegeneouspattern,H）斑点型（核颗粒型speckledpattern,S)核仁型（核仁颗粒型、核仁均质型、核仁点型nudedarpattern,N）核膜型（周边型membranouspattern,M)着丝点型（散在斑点型centromertpattern)胞浆型（cytoplasmicpattern)ANAs的分类抗DNA抗体：单链、双链抗组蛋白抗体：一般染发、纹眉、药物易诱发狼疮抗核仁抗体：此抗体主要与硬皮病相关抗非组蛋白抗体检测方法对流免疫电泳（CIE)及免疫双扩散法(ID)免疫荧光测定法：直接、间接。ELISA法免疫印迹法（IB）酶免疫斑点实验-EUROASSAY技术其它其中针对可溶性成分（如ENA、DNA、凝血因子、补体等）可采用ID、CIE、ELISA、RIA方法测定，针对不溶性成分可采用间接免疫荧光法。必须指出，少部分正常人有低滴度的自身抗体，因此不能仅凭某一种自身抗体的存在而诊断为某一特定疾病。自身免疫性风湿病的特点多数为自发或特发，感染药物等外因可能有一定因素。血清中有高水平的γ-球蛋白。血清中高效价的自身抗体，或出现与自身抗原反应的致敏淋巴细胞。病损部位有变性的Ig沉积。病程较长，发作与缓解交替出现，少数为自限性。女多于男，老多于少。有遗传倾向肾上腺皮质激素等免疫抑制剂治疗有效常有其他自身免疫病同时存在。可复制出相似的动物疾病模型。自身免疫性风湿病类型SLE面颊部红斑（盘状、光敏性）、口腔溃疡、非侵蚀性关节炎、浆膜炎（胸膜炎、心包炎）、肾炎、神经系统异常、血液学异常、肺部异常等表现。此时抗核抗体会出现核周型、均质型、斑点型及核仁型等，其特异性抗体为抗dsDNA抗体、Sm抗体，SSA出现频率也较高。１９９７年美国风湿病学会对其１９８２年制定的SLE分类标准进行修订颧隆凸部固定扁平或隆起白斑，不累及鼻唇沟。盘状红斑附粘着角质性鳞屑和毛囊角柱。光敏感。口鼻、咽部溃疡，通常无痛感。非侵蚀性关节炎。胸膜炎／心包炎。肾病ａ持续性蛋白尿，定量＞0.5ｇ／ｄ或定性＋＋＋ｂ细胞管型可以是ＲＢＣ、Ｈｂ、颗粒管型以及混合型神经系统ａ癫痫，ｂ精神病除去药物或代谢紊乱的诱因血液系统ａ、溶血性贫血伴网织红细胞升高。或ｂ、WBC＜4000／ｍｍ３（连续2～3次）或ｃ、淋巴细胞减低＜1500／ｍｍ３（连续2次以上）或ｄ、血小板减低＜10万／ｍｍ３（排除药物诱发）免疫系统异常ａ、抗天然DNA抗体滴度异常；或ｂ、抗Sm核抗原抗体阳性；或ｃ、抗磷脂抗体阳性①血清IgG或IgM抗心磷脂抗体异常②标准法狼疮抗凝因子阳性③假阳性持续６个月以上并得到苍白螺旋体制定试验或免疫荧光螺旋体抗体吸收试验三证实。ANA阳性若患者在其病史中的任何时间有四项症状符合，即可诊断SLE，其标准特异性为９５％，敏感性为８５％。自身免疫性风湿病类型RA关节表现：常侵犯手、足的小关节，呈向心性和对称性发展，年龄较大患者可出现近端大关节受累，关节常变形。关节外表现：发热、血管炎、皮肤肌肉萎缩，皮下结节，淋巴结肿大、脾肿大、白细胞减少、心包炎、间质性肺炎以及并发SS。RF常阳性（约占80％），但不是唯一标准。随年龄增大，阳性率增高。在肿瘤、寄生虫感染时会出现，一般情况下，RF浓度越高，病情越严重。早期诊断：APF、AKA、Sa抗体、RA33抗体。自身免疫性风湿病类型SS（干燥综合征）是一种明显侵犯外分泌腺的慢性自身免疫性炎症性疾病。泪腺、唾液腺最常被侵犯，产生眼干、口干，龋齿严重，有夜尿频的症状。最常见为继发性干燥综合症并发于RA或SLE。在SS，抗SS－A抗体和SS－B抗体几乎总是同时出现，其中SS－B抗体几乎仅在女性患者中发现，见于SS（40－95％）和SLE（10－20％）。自身免疫性风湿病类型硬皮病（进行性系统性硬化症PSS）表现为两种不同的类型：局限型患者：选择性肢体受累，包括CREST综合征（皮肤钙质沉着、雷诺氏现象、食管硬化（运动障碍）、指／趾硬化、远端毛细血管扩张）。弥漫型患者始发于四肢或躯干，内脏严重受累，病情进展迅速，预后不良。硬皮病典型面容：表情呆板、鼻翼收缩、嘴唇收缩。PSS的发生可能因为各器官钙质过渡沉着所造成的进行性纤维化。75％的PSS存在ANA，80－95％的局限型PSS有抗着丝点抗体。抗SCL－70为特异性抗体。自身免疫性风湿病类型MCTD及重叠综合征MCTD：指一种同时或不同时具有SLE、多发性肌炎／皮肌炎、SCL、RA中两种或以上结缔组织病的临床混合表现，而不能确定为哪一种疾病的疾病。临床女性多见，症状不一90％以上有雷诺氏现象，肾脏损伤多见。显著的免疫学特点：血清中存在高滴度的U1RNP。重叠综合征：指患者有两种／以上系统性风湿病病情的重叠，这些重叠的疾病各自均符合诊断标准，无高滴度的U1RNP。自身免疫性风湿病类型多发性肌炎（PM）及皮肌炎（DM）近端肌群无力、触痛，若进一步发展，可出现呼吸困难，甚至威胁生命。典型皮肤表现：紫红眼睑。特异性抗体：Jo－1抗体主要见于多发性肌炎；PM－1抗体主要见于多发性肌炎与硬皮病的重叠。抗细胞浆内抗体--ANCA胞浆型--CANCA抗原：蛋白酶--3已知80%韦格氏肉芽肿病人血清中有此抗体，特异性95%少数:显微镜下多动脉炎、变应性嗜酸性肉芽肿血管炎、大动脉炎白塞氏病等。核周型-—PANCA抗原：髓过氧化酶不如CANCA具有诊断特异性，可在显微镜下多动脉炎、特发性半月体肾小球肾炎、自身免疫性肝炎、SLE、RA、PSS、原发性硬化性胆管炎溃疡性结肠炎等。与ANCA相关疾病的一组症状病初发热、流感性症状、四肢关节、肌肉疼痛，尽管受累脏器的坏死性血管炎常缺乏免疫复合物沉积，但治疗中也应同其他自身免疫病一样，要及时使用免疫抑制剂。ANCA常与疾病的活动性相关，经治疗后的疾病缓解期ANCA滴度下降或消失。系统性血管炎SystemicVasculitis是一组以血管的炎症和坏死为主要病理改变的炎性疾病。临床表现因受累血管的类型、大小、部位、及病理特点不同而表现各异。常累及全身多个系统、引起多系统多脏器功能障碍。但也可局限某一脏器。常累及部位：皮肤、肾脏、肺、神经系统等。系统性血管炎分类原发：大血管性动脉炎大动脉炎巨细胞动脉炎中血管性血管炎结节性多动脉炎川崎病小血管性血管炎韦格纳氏肉芽肿churg-strauss显微镜下多血管炎过敏性紫癜继发性：由SLE等自身免疫性疾病、癌症等引起临床表现一般症状：发热、体重下降、乏力、厌食骨骼肌肉皮肤神经系统呼吸系统肾脏消化系统检验指标：血BUN、Cr升高、贫血、白细胞升高、血小板下降、低补体血症、高丙球蛋白血症、血沉升高、CRP升高ANCA阳性自身免疫性肝病自身免疫性肝炎AIH原发性胆汁性肝硬化PBC原发性硬化性胆管炎PSC自身免疫性肝炎慢性进行性发展，病理变化呈慢性活动性肝炎改变，伴有自身免疫现象。自身抗体谱：ANA、SMA或抗肌动蛋白以及抗肝肾微粒体抗体。可将AIH分为三型：Ⅰ型：ANA、SMA或抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阳性，是经典的AIH。Ⅱ型：抗LKM－１抗体阳性，约占AIH的20％。Ⅲ型：抗可溶性肝抗原抗体／抗可溶性胰腺抗原（SLA/LP）阳性，约占AIH的10－20％。诊断标准：本病多发于女性，男女之比为1∶4，临床表现为慢性肝炎，约40％以急性肝炎起病。其诊断要点为：（１）排除遗传代谢性疾病（α１抗胰蛋白酶表型、血清铜蓝蛋白水平、铁及铁蛋白水平均正常）、活动型病毒感染（甲、乙、丙型肝炎病毒血清标志物呈阴性）、酒精性或中毒性肝病。（２）血清转氨酶（ALT、AST）明显升高（３）高免疫球蛋白血症。（４）自身抗体阳性：如抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（SMA）、抗肝肾微粒体抗体－１（LKM－１）阳性。（５）免疫抑制剂治疗能够缓解病情。（６）有肝脏外表现，如关节疼痛等。原发性胆汁性肝硬化PBC是一种肝内及中等大小胆管的慢性淤胆性炎症性肝病。PBC自身抗体谱：抗线粒体抗体、抗核抗体（抗着丝点抗体、抗Lamin抗体等）。诊断标准：患者（中老年女性多见）有不明原因的皮肤搔痒、乏力、黄疸或体重下降，ALP、r-GT、IgM升高，同时线粒体抗体阳性（高滴度），胆管影像学检查排除肝外胆管异常。原发性硬化性胆管炎特征：肝外/或肝内胆管弥漫性炎症、纤维化所引起的慢性胆汁淤积症。PSC自身抗体谱|：典型的自身抗体并不多见，ANA仅见于6%患者，约40%-77%的患者抗中性粒细胞胞浆抗体阳性，多为P-ANCA诊断标准：多发于中年男性的进行性胆汁淤滞症，并发溃疡性结肠炎者；继往无胆道手术史、无胆石史、排除胆管癌；弥漫性胆道病变累积肝外胆管。最重要诊断方法：胆管造影。小结ANA可以有效地判断疾病的活动和激素的疗效，高滴度ANAs有助于结缔组织病的判断，但低滴度ANAs可在正常以及其他患者中出现。ANAs滴度不一定与疾病病情活动平行，ANAs中的dsDNA与疾病平行，而如SSA／SSB等则与病情关系不大。不同底物、不同检测方法、不同病期，ANAs阳性率可以不同。ANAs中某些抗体（如dsDNA、SSA、SSB）可通过胎盘，使新生儿患先天性新生儿狼疮、先心病等。课后习题自身抗体、抗核抗体的概念是什么？系统性红斑狼疮（SLE）的道德特异性抗体有哪些？