系统性硬化症诊断

硬皮病的诊断与治疗DeptofRheumatology硬皮病概述临床表现诊断与早期诊断治疗及进展概述是一种以皮肤及各系统胶原纤维硬化为特征的结缔组织病以女性较多，女性与男性之比约为3-7:1发病年龄以20-50岁多见DeptofRheumatology系统性硬化是以皮肤变硬和增厚为突出特征的一组。eular2010轻度皮肤表现严重的脏器受损分类局限性:硬斑病，线状硬皮病等系统性：局限性皮肤型系统性硬皮病弥漫性皮肤型系统性硬皮病无硬皮性硬皮病重叠综合征CREST综合征硬皮病样疾病病因（一）遗传因素1、部分患者有家族史2、与HLA的相关性（DR1、DR2、DR52、DR5、DQB,重症患者中HLA-B8发生率）3、性别：育龄女性患病率高于男性---可能与雌激素有关（二）环境因素矽尘，苯化学物品和药品：聚氯乙烯、有机溶剂（三）感染因素部分患者发病前有急性感染史横纹肌和肾脏中曾发现副粘病毒样包涵体病因发病机制（一）结缔组织代谢异常过度纤维化，皮肤中胶原明显上升患者成纤维细胞培养：合成胶原的活性上升（二）血管异常皮肤及内脏多可有小血管（动脉）挛缩及内膜增生，逐渐出现血管的损伤和消失发病机制（三）免疫异常1、体液免疫明显增强：多种自身抗体，B细胞数增多2、多数患者有高丙球蛋白血症3、可与其他自身免疫性疾病并发：如SLE、RA、SS、皮肌炎等发病机制血管结缔组织免疫系统病理改变---皮肤病理改变---皮肤与内脏间质及血管壁胶原纤维增生及硬化早期损害：胶原纤维束肿胀和均一化，以淋巴细胞为主的浸润。晚期损伤：胶原纤维束肥厚、硬化，血管壁增厚，管腔变窄、闭塞。真皮明显增厚，皮脂腺萎缩，汗腺减少DeptofRheumatology皮肤骨和关节消化系统呼吸系统心血管系统肾脏临床表现（一）局限性硬皮病点滴状、片状、带状泛发性，范围相对局限，进展慢，预后好（二）系统性硬皮病肢端型及弥漫型肢端型开始于手、足、面部等处皮肤：水肿、硬化和萎缩三期①水肿期：非凹陷性水肿，手指肿胀呈腊肠样②硬化期：皮肤变硬如皮革，表面有蜡样光泽不能用手指捏起③萎缩期：皮肤、皮下组织及肌肉萎缩、硬化指端及关节处易发生顽固性溃疡、少汗、毛发脱落，毛细血管扩张全无皮肤症状的硬皮症sinesclerodermaDeptofRheumatologyRaynaud’sphenomenon.Vasospasticchangesarecommoninbothlimitedanddiffusesclerodermabutmayalsooccurintheabsenceofanyunderlyingdisease.ThecyanoticphaseofRaynaud’sphenomenonisseeninthefingersofthispatientwithsclerodermaDeptofRheumatology消化系统----最常累及的系统舌系带挛缩、活动受限根尖吸收，牙齿疏松食管受累常见（80%-90%）吞咽困难反流性食管炎：胸骨后或上腹饱胀或灼痛感营养不良胃肠道受累食欲不振、腹痛、腹胀、腹泻与便秘交替等消化系统----最常累及的系统神经支配的病变平滑肌的萎缩粘膜下层的纤维化呼吸系统发生率仅次于食管可发生广泛性肺间质纤维化，肺动脉高压、肺心病------血管破坏、狭窄临床主要表现为咳嗽和进行性呼吸困难呼吸系统肺间质纤维化(40%)严重肺动脉高压(1年存活率55%）---多合并雷诺现象重度肺泡炎的危险因素抗SCL-70或核仁抗体阳性病程早期（18个月）FVC75%FVC下降10%/年出现活动耐力下降（需仔细问诊）肺泡炎的诊断高分辨率CT肺泡灌洗镓扫描肺活检机制：缺血再灌注损伤、微血管病变有关表现：心肌纤维化、心包炎，传导阻滞，心律失常051015202530心脏肺肿瘤肾感染胃肠2923161174Elhaietal,Rheumatology(Oxford).2011Sep0510152025303535262685Tyndalletal,AnnRheumDis2010;69SSc死亡因素：SSc-心脏受累SSc心脏受累常见，多是亚临床表现，有症状者预后差缺乏有效评估手段：肌酶、BNP、UCG缺乏特异性心肌MRI检查:可探查微血管病变和心肌纤维化1.发生率35%；2.DcSSc发生率较LcSSc高；3.心肌纤维化与低LVEF相关；4.常见类型：心内膜、混合、内膜下、透壁；5.纤维化更多见于基底段；6.纤维化与冠脉疾病存在与否无关；7.微血管损伤常见，早于心肌纤维化；8.CRP升高、抗β2GP1抗体是微血管病变的危险因素.SSc-心脏受累YannickAllanore,2011心血管系统发生率61%可有心肌炎、心包炎或心内膜炎临床表现为气急、胸闷、心绞痛及心率失常，严重者左心或全心衰竭，心源性猝死心电图有异常表现泌尿系统肾脏受累可高达75%硬化性肾小球炎临床表现为慢性蛋白尿、高血压及氮质血症，严重时急性肾功能衰竭硬皮病肾危象（SRC）突发肾性高血压(高血压脑病、急性左心衰)急进性肾功能衰竭发病率10－25％主要的死亡原因肾血流肾素释放其他：雷诺现象（肢端、内脏）----70%为首发症状雷诺病与早期硬皮病的鉴别临床表现雷诺病硬皮病性别比女:男=20:13:1-4:1发病年龄青春期≥45岁缺血性损伤无有诱发因素寒冷，情绪寒冷抗核抗体阴性90%阳性抗着丝点抗体阴性5-60%阳性抗Scl-70抗体阴性20-30%阳性毛细血管镜检查异常无95%临床表现钙质沉积：手指或关节周围或肢体伸侧的软组织内全身症状：在活动期可有间歇性不规则发热、乏力和体重减轻等DeptofRheumatologyCrestSyndrome:Calcinosis,FingersCREST综合症系统性硬化症的亚型，预后较好CREST综合症：钙质沉积Calcinosis雷诺现象Raynaud-phenomenon食管运动功能障碍Esophagealdismotility指端硬化Sclerodactyly毛细血管扩张Teleangiectasia5条中具备≥3条实验室检查实验室检查---常规检查常规化验检查1.病人血沉一般增快2.C反应蛋白可正常或轻度升高3.轻度贫血、血小板减少、嗜酸粒细胞增多4.有蛋白尿或镜下血尿和管型尿实验室检查生化检查1.血清白蛋白降低，球蛋白增高，r球蛋白血症，血中纤维蛋白原含量增高2.部分病人肌酸磷酸激酶（CPK)、乳酸脱氢酶（LDH)和谷草转氨酶（SGOT）升高3.血清钾、氯、尿素氮与肌酐可出现不同程度异常ACA:CREST、RP、PBCATA(Scl-70):dsSSc、ILD、heartAnti-RNAP:dsSSc、Anti-U3nRNP:dcSSc、PAH、renalcrisisAnti-PM/Scl:LcSSc、myositisAnti-Th/To:LcSSc、puffyfingers、GI、PHAnti-U1RNP:overlap、SLE、MCTDAnti-Ku：SSc-PM/DMAECA:PAH、ILDSSC特异性自身抗体：SSc自身抗体的检测：IP、IIF、ELISA、ID抗SCL-70抗体抗拓扑异构酶I抗体20-40%dcSSc患者，标记性抗体弥漫性皮肤受累肺间质病变其他内脏受累少见于其他风湿病抗着丝点抗体CREST：50-96%，雷诺现象：20-29%肾、心、肺及胃肠受累较少与时间和病程无关联抗着丝点抗体+雷诺------CREST的早期与Scl-70的关系辅助检查X线检查食管、胃肠道、小肠蠕动减少、钡剂滞留时间延长；远端狭窄，近端扩张，结肠袋呈球形改变。食管动力学检查：食管运动减弱，张力下降，返流指端骨质吸收伴周围软组织钙化两肺纹理增粗、或见小囊状改变，蜂窝肺，胸腔积液软组织内有钙盐沉积阴影肺功能80%肺功能异常限制性通气障碍，肺顺应性下降，肺容量减少、肺活量降低------快速进展，预后不佳肺血管病变肺纤维化高分辨CT----肺间质纤维化①毛玻璃样影；②蜂窝状阴影；③小叶间隔增厚；④胸膜下线；⑤牵拉性支气管扩张(或支气管血管束增厚)；⑥胸膜下结节影；⑦肺气肿；⑧马赛克样阴影；⑨胸膜渗出伴或不伴胸膜增厚。超声心动图------估测肺动脉高压与右心导管测量有较高的一致性无创便于重复诊断美国风湿病学会制定的系统硬化病诊断标准（1980）（一）主要指标近端皮肤硬化：对称性手指及掌指或跖趾近端皮肤增厚、紧硬、不易提起。这类表现可同时累及四肢、面部、颈部和躯干。（二）次要指标⑴手指硬化：硬皮改变仅局限于手指⑵指端凹陷性瘢痕或指垫的丧失⑶双肺基底部纤维化系统性硬化的诊断根据ACR分类标准诊断SSc1、主要指标或2、≥2条次要指标系统性硬化的诊断诊断轻度SSc：雷诺现象+下列两项甲皱徽循环异常，SSc特异性抗体（抗着丝点抗体，抗-SCL-70或抗-PM-Scl等)协诊项目雷诺现象多发关节炎或关节痛食道蠕动异常ANA、抗Scl-70、抗着丝点抗体阳性建议肾功能监测X线及肺高分辨CT肺功能EKGUCGSSc-诊断标准主要标准：1.雷诺现象；2.自身抗体(ANA、ACA、ATA)；3.甲襞毛细血管图像次要标准：1.钙质沉积；2.手指肿胀；3.指端溃疡；4.食道括约肌功能低下；5.毛细血管扩张；6.肺HRCT:毛玻璃影3条主要标准，或2条主要标准加1条次要标准可诊断至少具备以下2项特点者：1.雷诺现象；2.手指肿胀；3.SSc特异性自身抗体；4.甲襞微循环图像VESSc诊断标准-ACR/EULARESSc诊断标准-ACR/EULAR皮肤增厚(OR427)毛细血管扩张(OR91)抗RNA聚合酶III抗体(OR75)手指肿胀(OR35)手指屈曲挛缩(OR29)肌腱摩擦音(OR27)抗拓扑异构酶抗体(OR25)雷诺现象(OR24)指端溃疡/凹陷性瘢痕(OR19)SSc新诊断标准的验证抗着丝点抗体(OR14)甲周毛细血管异常(OR10)胃食管反流(OR8)ANA,钙质沉积,吞咽困难,食道扩张(allOR6)间质性肺病/肺纤维化(OR5)抗PM-Scl抗体(OR2)DLCO下降(OR1.5)肺动脉高压(OR1.2)FVC下降(OR0.9)肾危象和指垫变薄/指端骨质溶解(未评估)候选项目的验证ACR-EULARSScClassificationCriteriaCommittee,2011DeptofRheumatologyA.局部硬皮(LocalizedScleroderma)硬斑病线性硬皮病类军刀伤B.假性硬皮病：硬肿病(scleredema)硬化性粘液水肿(scleromyedema)嗜酸性筋膜炎(eosinophilicfasciitis)肾源性纤维性皮病(nephrogenicfibrosingdermatopathy)硬皮病与有硬皮表现的疾病鉴别硬肿病硬化性粘液水肿嗜酸性筋膜炎、嗜酸性粒细胞增多-肌痛综合征淀粉样变震动病化学物、毒性所致的硬皮病样综合征类癌综合征治疗治疗一般治疗：去除感染病灶，加强营养，注意保暖和避免剧烈精神刺激。对症治疗“改善病情药物”真正的“改善病情药物”---尚不明确治疗免疫抑制剂促进微循环抗纤维化（一）免疫干预治疗-糖皮质激素对早期炎症、水肿、浆膜炎、顽固关节炎及肺受累等有效泼尼松30-40mg/d口服，以后渐减至5-10mg/d维持如有蛋白尿、高血压或氮质血症，慎用（一）免疫干预治疗-免疫抑制剂对关节、皮肤和肾脏病变有一定疗效与糖皮质激素合用，可减少用量，预防复发1.CTX-肺部病变，快速进展的皮肤病变2.MTX-快速进展的皮肤病变，儿童SSc硫唑嘌呤（75-150mg/d）环孢素A-可能诱发肾危象（一）免疫治疗-其他免疫治疗IVIG-皮肤改变血浆置换-早期效果较好，强调长期治疗（二）促进微循环-血管活性/扩张剂钙拮抗剂ACE抑制剂ACE受体抑制剂α受体调节剂已酮可可