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-1-硬皮病是一种有多系统损害的慢性自身免疫性疾病，从字面上看，“硬皮”指皮肤变硬，这也指出了本病最显著的病理特征，即皮肤纤维化，表现为皮肤及内脏器官结缔组织局灶性或弥漫性纤维化、硬化，最后萎缩。除皮肤受累外，可影响到心、肺、肾、消化道等多个系统。依据皮肤病变的程度及病变累及的部位本病可分为局限性和系统性两型。局限性硬皮病主要表现为皮肤的硬化；系统性硬皮病，又称为系统性硬化症，同时累及皮肤与内脏。本病发病率约为250/100万，女性多见，为男性的4-5倍。本病的病因尚未完全阐明，目前研究证明与遗传、环境、感染等因素相关。临床上常将硬皮病的皮肤改变分为水肿期、硬化期和萎缩期。水肿期皮肤呈非可凹性肿胀，触之有坚韧的感觉，手指呈腊肠样；硬化期皮肤呈蜡样光泽，紧贴于皮下组织，变硬，不易捏起，感觉迟钝或消失；萎缩期浅表真皮变薄变脆，如羊皮纸，表皮松弛，肌肉萎缩呈“皮包骨”，易发生溃疡、坏疽。几乎所有病例皮肤硬化都从手部开始，表现为手指、手背发亮，皮肤紧绷，手指褶皱消失，汗毛稀疏，继而面部、颈部受累。胸上部和肩部有紧绷的感觉，颈前可出现横向厚条纹，仰头会感到颈部皮肤紧绷。可有面具样面容，口周出现放射性沟纹、口唇变薄、鼻端变尖。受累皮肤可有色素沉着或色素脱失。皮肤病变有的可在几个月内累及全身皮肤，有的在数年内逐渐进展。90%以上的硬皮病患者有雷诺现象，且常为首发症状，遇冷或紧张时引起肢端皮肤动脉、小动脉的收缩，动静脉短路，表现为肢端皮肤颜色颜色间歇性苍白、发绀和潮红的改变，常伴有疼痛，严重者可-2-引起肢端溃疡、坏疽，甚至截肢。鼻尖、舌尖、口唇、耳廓等部位也可出现类似症状。心脏、肺脏、肾脏甚至大脑也可发生雷诺现象，出现胸闷、心绞痛、肺动脉高压、肾性高血压及晕厥等情况。除此之外，硬皮病病人还常常因病变累及骨骼关节肌肉、消化系统、甲状腺、肺脏、心脏、肾脏、性腺等而出现关节疼痛，末节指骨吸收(溶骨)，肌痛、肌无力，食道反流，便秘或腹泻，黄疸，甲状腺肿大、肺间质病变，心包炎、心律失常、心肌纤维化，蛋白尿，性功能减退等症状或体征。由于相当一部分硬皮病病人起病隐匿，且首发症状不确定，故临床上很多病人被误诊或延误诊断，因此非常有必要加强对硬皮病特征性症状及多系统损害症状的认识，以期提高本病的早期诊断率。同时，在诊治过程中还要注意与硬肿病、嗜酸性筋膜炎等疾病加以鉴别。-3-病例一皮肤变黑变硬、手指末端坏死（系统性硬化症伴严重雷诺现象）一、病例的基本情况和治疗难点介绍兰XX，女，44岁，初诊时间2006年8月20日，住院病案号217931.主诉全身皮肤变黑、变硬1年，右手中指、无名指末端疼痛变黑1个月。2.病史患者于1年前无明显诱因出现双手指遇冷后变白变紫，遇热后缓解，未予重视，后逐渐出现四肢、手足皮肤变黑、肿痛，继而胸前区、后背皮肤开始变黑变厚。就诊于贵阳医学院附属医院皮肤科，查ANA1：100（+）,皮肤活检“符合硬皮病表现”，诊断为“系统性硬化症”，给予丹参片、青霉胺、强的松等药物治疗，疗效不明显，后服用中草药治疗，病情仍不稳定。1个月前右手中指、无名指末端开始出现疼痛、变紫，并逐渐变黑，疼痛剧烈，需应用止痛药物控制，未行其他特殊治疗，今为求进一步治疗入我院。3．入院查体体温(T)36．5℃脉搏(P)80次／分呼吸(R)22次／分血压(BP)110／70mmHg，身体消瘦，全身皮肤弥漫性色素沉着间有色素脱失，面部、四肢皮肤明显增厚变硬，口唇萎缩变薄，鼻翼萎缩变尖，张口、伸舌受限，握拳受限，右手中指、无名指末端变黑。双肺呼吸音较低，未闻及干湿罗音。心率80次／分，律不齐，可闻及早搏，-4-各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。肝脾未及肿大，肝肾区无叩击痛，双下肢不肿。舌质紫，舌苔白腻，脉沉细。4．辅助检查血常规：白细胞(WBC)4．3X109／L血红蛋白(Hb)103g／L血小板(PLT)339X109／L血沉(ESR)38mm／h尿常规尿蛋白(pro)(-)；丙氨酸氨基转移酶(ALT)55U/L天冬氨酸氨基转移酶(AST)51U/Lr—谷氨酰转肽酶(GGT)22U/L，血糖(GLU)5.04mmol／L；胆固醇(CHO)5.2mmol／L，甘油三酯(TRl)6.23mmol／L，高密度脂蛋白(HDL)1.03mmol／L，低密度脂蛋白(LDL)2.21mmol／L，载脂蛋白A1(APOAi)1.96g／L，载脂蛋白B(APOB)1.15g／L。免疫球蛋白IgG11.02g/L，免疫球蛋白IgA1.63g/L，免疫球蛋白IgM2.01g/L，补体C30.65g/L，补体C40.53g/L，C反应蛋白12.1mg/L，D-二聚体1—2ug/ml，血浆FDP含量5—10ug/ml，胸片示：两肺纹理增粗紊乱、模糊；肝、胆胰脾双肾B超未见异常，心电图偶发室性早搏肢导低电压电轴左偏。5．病例特点5．1中年女性，慢性病程。5．2全身皮肤变黑、变硬，手指末端变黑。5．3肺部、心脏受累。5.4血沉快、C反应蛋白高；凝血功能异常；肝功能轻度异常。6．入院诊断6．1西医诊断：系统性硬化症间质性肺炎右手指坏疽-5-6．2中医诊断：皮痹二、治疗经过本例患者诊断为系统性硬化症明确，就诊时最苦于频繁发作的双手雷诺现象以及由其引起的手指坏疽。对于雷诺现象，特别是继发于结缔组织病的雷诺现象，西医目前尚没有特效药物，常规应用的钙离子拮抗剂、ACEI、a肾上腺素能受体阻滞剂等药物全身应用时副作用明显，许多病人不能耐受，而对于常规药物治疗无效且病情渐进发展者常建议行交感神经节切除术。中医对于顽固的雷诺现象病人，通过辨病与辨证相结合的综合诊疗常常可以取得较满意的疗效。四诊合参，中医辨证为阳虚寒凝，气血痹阻证，给与阳和汤合并麻黄附子细辛汤加减化裁应用，处方：生麻黄，熟地，细辛，炙附子，肉桂，山萸肉，当归，桃仁，丹参，水蛭，白芍，元胡，柴胡，送服五痹扶正胶囊、六味通脉胶囊，服药期间忌食醋及生冷饮食。同时考虑患者硬皮病病情处于活动进展期，心、肺均有所累及，凝血功能异常，入院后每日给予低分子肝素皮下注射，强的松15mg口服，青霉胺0.125mg每日3次口服，中药熏蒸日一次，雾化吸入日一次，配合全身中药熏蒸及中药雾化吸入治疗。经上述综合治疗两周后，患者右手指末端疼痛明显减轻，颜色好转，但诉轻微头晕，口干喜凉饮，口周微麻。考虑上方附子、细辛用量偏大，嘱二药需先煎、久煎，并适当调整用量。处方：肉桂、麻黄、熟地、制附片、细辛、山萸肉、太子参、红花、元胡、生芪、水蛭、当归、白芍、柴胡、甘草。服20剂后诉手指已无疼痛，手指颜色完全恢复正常。全身皮肤-6-亦较前明显变白，弹性增加。复查丙氨酸氨基转移酶(ALT)21U/，天冬氨酸氨基转移酶(AST)31U/L，C反应蛋白6.1mg/L，血沉(ESR)18mm／h，D-二聚体0.5—1.0ug/ml，血浆FDP含量＜5ug/ml，复查胸片较前好转，心电图未见早搏。三、评析本例患者以皮肤硬化和指端疼痛变黑为主要临床表现，其中以指端剧痛最为痛苦，中医辨证为阳虚寒凝，气血痹阻，方选阳和汤合麻黄附子细辛汤加减。其中阳和汤“主治一切阴疽等阴寒之证”，合麻黄细辛汤更增强温阳散寒之力，奏效快捷。同时患者还伴有肺间质性改变，心脏、肝脏亦受累，血液处于高凝状态，院外曾间断应用强的松、青霉胺等药物，疗效不明显。入院后在给与中药应用的同时仍给与适量激素、免疫抑制剂及抗凝药物应用，病情好转明显。由此可见，采用中西医结合治疗硬皮病能够提高疗效，缩短疗程，起到扬中西药物之长，避西药之短的协同作用。-7-病例二系统性硬皮病(顽固系统性硬皮病中西医结合治疗获临床治愈)一、病例的基本情况和治疗难点介绍王秀刚，男，40岁，初诊时间2000年11月3日，门诊病案号10412，住院病案号210221.主诉：皮肤变黑、变硬13年，加重伴胸闷、气短不能平卧2个月2.病史：患者于15年前无明显诱因出现雷诺现象，当地医院按“风湿”治疗2个月，无效，继之出现双手发胀、双下肢痛，又按“脉管炎”治疗半年，仍无效，患者开始出现全身皮肤变黑、变硬，就诊于天津总医院，诊断为系统性硬皮病，给予激素、青霉胺、甲氨蝶呤等药物应用，病情仍无明显改善，并逐渐出现全身关节痛，下蹲不利，左上肢抬举困难、双手指屈伸不利、张口受限，遂就诊于我院，给予中药汤剂、五痹胶囊、通痹丸及小剂量激素应用，配合中药熏蒸及推拿治疗后病情明显缓解。患者院外病情时好时坏，未坚持巩固治疗治疗，本次入院前2个月开始出现四肢关节疼痛加重，胸闷、气短不能平卧，四肢明显浮肿，就诊于当地医院，心脏彩超提示“室壁运动不协调，左室壁弥漫性运动减弱，全心扩大，二、三尖瓣、肺动脉瓣关闭不全，肺动脉高压、心包积液（中量），心功能不全，左室射血分数39%”，给予强心、利尿、改善心肌供血、营养心肌等药物治疗，效果不佳，-8-故再次就诊于我院。3.入院查体体温(T)36．5℃脉搏(P)122次／分呼吸(R)30次／分血压(BP)95／75mmHg，消瘦，全身皮肤弥漫性色素沉着伴局部色素脱失，面部、四肢皮肤明显增厚变硬，全身皮肤可见毛细血管扩张，鼻翼变尖，举臂、张口、伸舌、握拳等动作均受限，心界向左扩大至左锁骨中线外1cm，心率126次/分，律不齐，可闻及频发早搏，心音低钝，双肺呼吸音低，未闻及干湿性罗音，手指关节伸侧可见多个溃疡，手指溶骨样变，手指屈曲状，握拳受限，双下肢明显指凹性浮肿，舌质紫黯，舌苔白腻，脉细弱。4.辅助检查血常规：血红蛋白(Hb)90g／L；血沉(ESR)：45mm／h；免疫球蛋白IgG：29.3g/L；肩关节平片：左肩关节间隙变窄；胸片：两肺纹理增粗紊乱、心影增大、心包积液；心电图：窦性心动过速完全性右束支传导阻滞伴左前分支传导阻滞室性早搏。5.病例特点5.1中年男性，慢性病程。5.2全身皮肤变黑、变硬；关节疼痛，指端溶骨、溃疡；心慌，胸闷。5.3轻度贫血；内脏（心、肺）受累。6.入院诊断6.1西医诊断：系统性硬皮病心包积液室性早搏完全性右束支传导阻滞间质性肺炎-9-6.2中医诊断：皮痹心悸二、治疗经过患者系统性硬化症病程长，病情重，心、肺等多个重要脏器均受损严重，心律失常，心功能衰竭，入院后及时给予营养心肌，改善心肌供血等药物应用，治疗3天后胸闷、气短减轻，可平卧位休息。考虑患者硬皮病病情活动，故给予小剂量地塞米松静脉应用抑制过度的免疫反应，同时依据四诊合参辨证给予温补脾肾，益气活血中药口服，送服五痹胶囊及通痹丸，经上述综合治疗后患者病情逐渐平稳，各种不适症状均较前有所减轻，继续巩固治疗，全身皮肤硬化及关节疼痛未再继续改善。患者硬皮病病史长达15年，多年来病情缠绵，渐进发展，就诊时已累及心、肺等重要脏器，病情较重，更为棘手的是患者对多种常规药物治疗反应较差，综合评估患者病情，建议其行骨髓间充质干细胞移植。经患者及家属同意后行异体骨髓间充质干细胞移植术3次，期间配合辨证中药应用，术后患者自觉状态较前好转，至出院时全身皮肤较前明显变白、变软，关节疼痛减轻，并未再出现心衰症状，出院至今，病情平稳。三、评析本例患者硬皮病病史较长，入院时除具有明显的皮肤、肌肉、关节病变外，还存在较严重的心率失常及心衰症状，故入院后我们立即给予营养心肌及改善心肌供血药物应用，使患者安全度过危险期，病情相对平稳后我们根据患者病情制定了中西医结合的个体化治疗方-10-案，患者病情进一步稳定，但部分症状仍无明显改善。综合评估患者病史、症状及既往经治史，建议患者行骨髓间充质干细胞移植治疗。间充质干细胞(esenchymalstemcells,MSCs)存在于几乎所有成熟组织中，但以骨髓组织中含量最为丰富，且获取简便,因此骨髓是其主要来源。作为干细胞，它具有高度自我增殖能力和多向分化潜能。在特定的诱导条件下可向骨、软骨、心肌、脂肪和肌腱、肝、胆管上皮、肺、肠、皮肤上皮和神经元及神经胶质细胞分化。另外MSCs被认为具有低的免疫原性，能逃避免疫系统的监视。故成体MSCs移植不仅能进行自体治疗，还能够跨越异基因屏障，在不同的个体之间应用。基于以上的特点，MSCs被认为是组织工程、细胞及基因治疗的理想工