第三章 经皮给药新剂型与新技术

第三章经皮给药新剂型与新技术上节内容回顾•口服控释制剂的剂型–骨架片的类型及释药机理、概念、质量控制、设计–薄膜包衣缓控释制剂的类型及释药机理、概念、处方组成、包衣方法和设备、成膜机理、影响成膜的主要因素–渗透泵型缓控释制剂的类型、概念•口服控释制剂的展望学习内容•概述•影响药物经皮吸收的因素•促进药物经皮吸收的方法•经皮给药新型载体•中药经皮给药新进展学习要点•掌握–经皮给药新剂型与新技术的概念–临床用途与意义–药物经皮吸收给药的特点及其组成•熟悉–影响药物经皮吸收的因素–促进药物经皮吸收的方法–经皮给药新型载体1.概述•经皮给药新剂型与新技术的概念•临床用途与意义•药物经皮吸收给药的特点•药物经皮吸收的途径•经皮给药系统的类型及组成1.1经皮给药新剂型与新技术的概念•经皮给药系统（transdermaldrugdeliverysystem，TDDS)一般是指经皮给药的新剂型，即透皮贴片（dermalpatch），广义的经皮给药系统可包括软膏、硬膏、巴布剂等传统经皮给药剂型。1.2临床用途与意义•药物透过皮肤吸收的一种给药方法，是血管外给药的一种较好的替代途径•减少胃肠道干扰和肝脏首过作用•长时间维持平稳血药浓度，作用持久•减少给药次数，延长用药间隔，提高依从性•用法简便，用药安全，中止治疗方便。1.3药物经皮吸收给药的特点•优点–少胃肠道干扰和肝脏首过作用–长时间维持平稳血药浓度，作用持久，减少给药次数，延长用药间隔，提高依从性–用法简便，用药安全，中止治疗方便。•缺点–皮肤屏障使透过皮肤的药物量少，难以达到治疗要求–部分药物或添加剂具有皮肤刺激性或产生过敏反应–一些药物受理化性质限制不能制成经皮给药制剂1.4药物经皮吸收的途径–两条途径•透过组织通道运送、吸收–组织通道：直径50－100nm–传递组织液、化学物质和物理量的多孔介质通道，是药物经皮转运的一条途径1.5经皮给药系统的类型及组成•复合膜型经皮给药系统贴皮肤•充填封闭型经皮给药系统贴皮肤•胶粘剂骨架型经皮给药系统贴皮肤•聚合物骨架型经皮给药系统贴皮肤•微储库型经皮给药系统贴皮肤•皮肤屏障•药物理化性质•剂型2.影响药物经皮吸收的因素影响药物经皮吸收的因素•表皮、真皮、皮肤附属器•表皮：基底层、棘层、颗粒层、透明层和角质层•皮肤屏障–角质层：90％细胞为角质细胞，细胞间以特殊方式紧密结合，非常坚韧，外界物质不易透入，为药物经皮渗透的主要障碍–活性真皮：对高脂溶性药物而言，是其经皮扩散的重要屏障–皮肤渗透性是影响药物经皮吸收的主要因素之一–皮肤渗透性存在个体差异：年龄、性别、用药部位、皮肤状态影响药物经皮吸收的因素•药物理化性质–分子量：分子量与药物的经皮扩散速度呈负相关–脂水分配系数(P):影响药物经皮扩散的主要因素，在一定范围内（lgP在1～3）才能获得较好的透皮吸收效果–药物存在形式：分子状态、离子状态–熔点：低熔点药物较易透过皮肤影响药物经皮吸收的因素•剂型–不同的经皮给药制剂释药特性的不同，影响药物的经皮吸收速率–制剂中药物释放快，有利于药物的经皮扩散。–凝胶剂、乳剂型软膏的药物释放快，骨架型贴片的药物释放慢–处方组成影响药物经皮吸收性能：基质、吸收促进剂、药物浓度、溶解或分散药物的介质影响药物经皮吸收的因素3.促进药物经皮吸收的方法•化学方法•药剂学方法•物理促渗透技术•3.1化学方法–药物理化性质的改造：对药物进行化学结构改造以改变其脂水分配系数来促进药物的透皮吸收。•3.2药剂学方法–经皮吸收促进剂是指能可逆地改变皮肤角质层的屏障结构，又不损伤任何活性细胞的物质。–特性•具有化学惰性、稳定性、无药理活性•可可逆地改变皮肤特性，起效快•与药物和基质无配伍禁忌•无毒、无刺激性，无变态反应性•无色、无味、无嗅、价廉•在皮肤上易于铺展，无不适感，与皮肤有良好相容性•吸收促进剂吸收促进作用机理–影响药物经皮扩散–影响药物在角质层中的分配•破坏高度有序排列的角质层结构、增加角质细胞间脂质的流动性•与细胞间蛋白质作用提高皮肤角质层的渗透性•增加药物、共渗透促进剂、潜溶剂从给药系统的基质中分配进入角质层•在一定载体、较高浓度下，腐蚀性成分能破坏角质层•影响药物与蛋白质结合•改变药物在角质层成分和扩散途中脂质之间的分配•吸收促进剂的类型–有机溶剂类：乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺–有机酸、脂肪醇类：油酸、亚油酸、月桂酸–氮酮及其类似物–表面活性剂：阳离子型、阴离子型、非离子型、磷脂–角质保湿剂与软化剂：尿素、水杨酸、吡咯酮–萜烯与植物挥发油•3.3物理（物理化学）方法–应用物理或物理化学方法来改变角质层的结构以增加药物渗透性–离子导入法、电致孔法、超声波导入、压力波以及微针阵列等•离子导入法–借助适当电流驱动，使药物分子或离子透过皮肤的方法，也称离子电渗透（iontophoresis）–适用药物•分子量大、带电荷、具有较大水溶性的药物：肽类、蛋白质、无机离子、有机离子及某些中性分子•离子导入法–特点•可按照需要的治疗浓度将药物按程序递送进入体内，以避免药物过量或剂量不足•将起主要药理作用的纯药物离子导入，而不是整个化合物•不损伤皮肤，无疼痛或胃肠刺激•起效快，药效强，渗透性比普通经皮被动扩散大几十至上百倍•可适宜于大分子药物如多糖、多肽及蛋白质•离子导入法–促进药物经皮吸收的机制•电场力作用：角质层两侧的电压降•电渗作用：膜两侧液体的定向移动•电流诱导引起皮肤渗透性增加：形成可逆性的孔道•离子导入法–药物经皮离子导入的影响因素•电学因素：电流强度、作用时间、类型（恒定直流脉冲直流）•药物因素：解离状态、分子大小、脂溶性、荷电量、离子迁移率、溶解度、浓度•离子导入系统组成：供应室、接收室溶液的组成（竞争性离子）、pH值，缓冲液中药物浓度应用实例•多肽、蛋白质类药物：胰岛素、促甲状腺激素释放激素、促黄体生成素释放激素•Vyteris公司的离子导入给药装置：剂量控制器、结合元件、贴片•ALZA公司的E-Trans药物递送装置：微电子线路与透皮贴片结合•电致孔法–采用瞬时（ms/µs）高电压脉冲使细胞膜等脂质双分子层形成暂时可逆的亲水性孔道从而增强细胞及组织膜的渗透性以利于经皮给药的一种方法。–适用药物•传统被动扩散和离子导入法无法实现经皮递送的药物•电致孔法–特点•瞬时高电压脉冲，对皮肤无损伤，形成的孔道是暂时、可逆的•起效快，可显著减小药物经皮转运的滞后时间•与离子导入法并用，可大大提高离子导入法经皮给药效率•采用脉冲方式给药，立于实现程序化给药•电致孔法–促进药物经皮吸收的机制•亲水性通道的形成–50V(HV)：角质层角化细胞上产生亲水通道–局部转运区/LTR，直径与脉冲电压的持续时间相关–局部逸散区（LDR)，药物以扩散为主–5V（LV)：离子导入，细胞间质、附属器（毛囊、汗腺）•电致孔法–促进药物经皮吸收的机制•电泳、电渗和扩散作用–电泳和扩散时电致孔增渗的主要原因–非荷电分子和弱电性分子药物：扩散为主–强电性分子药物：电泳为主–微弱的电渗作用•电致孔法–影响电致孔渗透促进作用的因素•电学参数、药物理化性质、制剂处方组成参数影响因素影响结果电学脉冲电压+脉冲数目+脉冲长度+理化性质电荷+分子量-参数影响因素影响结果理化性质构象？亲脂性-处方因素竞争离子-pH+黏度-•电致孔法–安全性问题•肌肉收缩增强•电场作用于皮肤，刺激皮下组织神经，刺痛•超声波法–药物分子在超声波作用下，透过皮肤被机体吸收的方法–超声一般频率20kHz，强度0-4W/cm2–促进经皮吸收的机制•空化效应：介质在超声波作用下形成气泡的作用；空化作用造成角质层脂质双分子层结构排列的无序化，同时空化气泡的震动使大量水分穿透进入无序化脂质区域形成水性通道•声流作用、热效应、机械效应•超声波法–影响因素•导入药量与超声频率、强度、暴露时间、药物性质相关•超声波空化效应大小与超声波频率成反比，低频超声波穿透力强•超声波强度越大，对皮肤影响越大，易导致损伤•超声波法–实例•甘露醇（M=180）经皮吸收提高20倍•菊糖（M=5000）经皮吸收提高33倍•EMLA（利多卡因和丙胺卡因）局部麻醉皮肤涂抹后60min起效，超声波处理后，可在涂抹后15min起效•超声波法–安全性•对皮肤结构及功能的影响是否可逆？•空化过程中产生的自由基对皮肤有无损伤？•压力波–压力波（pressurewave，PW）是由激光产生的一种高振幅短暂压力–可使皮肤角质层的通透性增加而易于药物分子透过皮肤，特别适宜于大分子药物，同时可增加核被膜的通透性使药物更容易进入细胞核中。•压力波–压力波经皮给药装置结构示意图–压力波经皮给药过程•药物储库贴于皮肤—药物溶液加到储库—盖上靶标—激光刺激靶标—撤去给药装置激光PW靶材料药物储库皮肤•压力波–特点•压力波作用时间非常短（100ns—1µs），压力波只是引起皮肤渗透性增强，药物在浓度梯度作用下扩散经皮吸收•通过改变压力波的特性参数或联用化学渗透促进剂可调节皮肤的渗透性改变程度，以此控制药物的渗透量•压力波可使直径达100nm的胶体粒子导入皮肤•压力波能在瞬间使角质层以及细胞核膜通透性可逆性增大•压力波可作为一种基因技术平台，将目标基因导入生物靶组织–应用前景：压力波特性参数可调、对皮肤无损伤•压力波–实例——胰岛素压力波联合化学渗透促进剂经皮给药•2%十二烷基硫酸钠溶液+第一束激光：增加角质层渗透性•400U/mL胰岛素溶液+第二束激光：将药物导入皮肤深部•结果：降糖作用与皮下注射0.3U相当•微针阵列–微针阵列是一种顶部尖细、长度在150µm左右的微型针的排列。–促进经皮吸收的原理：微针应用于皮肤表面后使皮肤角质层的完整性收到破坏，产生一系列小孔，从而使皮肤的渗透性显著增加，立于药物经皮渗透。–特点•可使药物皮肤透过率增加3—5各数量级•提高蛋白质、DNA以及疫苗等生物技术药物经皮递送速率•无痛感•微针阵列–应用实例–寡核苷酸：与离子导入合用，比单用离子导入强100倍–裸质DNA：比常规方法表达提高2800倍•无针粉末注射–利用高速气体喷射将药物递送到皮内、皮下或黏膜内的新型释药技术。–原理：利用高压气体克服角质层障碍，将药物高速压入皮肤内–特点•无疼痛感，使用方便，顺应性好•避免酸、酶等对药物的降解，突破皮肤角质层的吸收障碍•无首过效应，提高药物的生物利用度•无针粉末注射器4.经皮给药新型载体•脂质体•微乳•β-环糊精•4.1脂质体–由排列有序的脂质双分子层组成的多层微囊。–具有生物膜功能，可削弱或消除表皮屏障作用–特点•双亲性，对药物兼容性好，能包裹脂溶性、水溶性药物，提高药物溶解度，增加药物透皮作用•缓释性，在表皮、真皮形成药物储库，缓释药物•安全性，为体内固有成分，无毒，可生物降解，无刺激性•皮肤靶向性，在皮肤组织表现出相对靶向性•4.1脂质体–传递体（transfersome），柔性纳米脂质体，由磷脂和表面活性剂组成的自聚集泡囊，具有很强的变形性。–促进药物透皮吸收的机制•变形机制•渗透压驱动作用•经皮吸收和体内分布作用•4.1脂质体–醇脂体(ethosome)，是一种由薄膜分散法制备的乙醇含量很高（20-50%）的脂质体，由磷脂、乙醇和药物组成。–机理：乙醇增加类脂双分子层的流动性，延展性，可携带药物渗透进入不规则的脂质双分子层，促进药物透过皮肤，增加药物的经皮透过量–特点•相变温度相对较低，富有流动性•对各种性质药物均有较高的包封率•能有效携带各种化合物分子穿透角质层达到皮肤深层•4.1脂质体–非离子型表面活性剂脂质体（niosome，柔性囊泡、囊泡），是非离子表面活性剂自身闭合形成的双分子层微型单室或多室脂质体载体。–机理：niosome本身的高度柔韧性，类似于传递体，在穿透皮肤过程中，经历了分解-再组装的过程。•4.2微乳–是由水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂等四元体系自发形成的具有热力学稳定性、外观透明、各向同性、黏度低的一种胶体分散体系。–粒径小于50nm，结构上可分为O/W、W/O、双连续型–优点•O/W型微乳用于皮肤时易于清洗•增加药