肾上腺皮质激素及2

肾上腺皮质激素及其相关药物的临床药理学一、分类比较GCS结构糖代谢作用盐代谢作用常见药物来源糖皮质激素C11上有氧原子强弱氢化可的松、可的松肾上腺皮质束状带盐皮质激素C11上无氧原子弱强去氧皮质酮、醛固酮肾上腺皮质球状带性激素雄激素、雌激素性腺、肾上腺皮质网状带二、肾上腺皮质激素分泌的调节HPA轴三、构效关系1.引入双键：抗炎作用和对糖代谢的影响增加4~5倍，对电解质代谢影响减小可的松泼尼松（强的松）氢化可的松泼尼松龙（强的松龙）2.氟的引入：抗炎作用提高约10倍，水钠潴留作用也增强氢化可的松氟氢可的松3.甲基的引入：抗炎作用增强，体内分解延缓泼尼松龙（6α）甲泼尼龙；氟氢可的松（16β）倍他米松；氟氢可的松（16α）地塞米松4.羟基的引入：抗炎作用加强，水钠潴留作用几无变化9α-氟-16α-羟强的松即曲安西龙四、生理作用1.生理情况：糖代谢、脂质代谢、蛋白质代谢、核酸代谢、水和电解质代谢（钠、钾、钙）2.应激情况：大量分泌，允许作用（如CA、高血糖素）五、药理作用四抗：1.抗炎2.抗免疫基于以上抗炎及抗免疫作用，可缓解过敏反应及自身免疫性疾病的症状，对抗器官移植的排斥反应。3.抗毒素4.抗休克药理剂量下能够抑制感染性和非感染性炎症。毛细血管炎症细胞炎症介质溶酶体膜补体组织损伤的修复抗炎作用药理剂量下可以影响免疫反应的多个环节巨噬细胞网状内皮系统淋巴细胞，辅助性T细胞自身免疫性抗体水平抑制免疫作用解除小动脉痉挛，增强心缩力，改善微循环，对中毒性休克、低血容量性休克、心源性休克都有对抗作用。抗休克作用提高机体对要害刺激的应激能力，减轻细菌内毒素对机体的损害，减少内热原的释放，对感染毒血症的高热有退热作用。抗毒素作用六、各药物相对效价及等效剂量比较GCS通用名商品名药代动力学等效抗炎剂量抗炎强度血浆T1/2生物T1/2(h)短效氢化可的松尤卓尔90min1.5h8~12201可的松30min0.5h8~12250.8中效泼尼松强的松，去氢可的松60min1h12~3654泼尼松龙强的松龙，氢化泼尼松200min3.3h12~3655甲泼尼龙甲强龙，美卓乐180min3h12~3645去炎松(曲安西龙)曲安奈德(去炎舒松)300min5h12~3645长效倍他米松得宝松100~300min1.6~5h36~540.6025～40地塞米松氟美松100~300min1.6~5h36~540.7530氢化可的松20mg=强的松5mg=甲强龙4mg=地塞米松0.75mg=去炎松4mg=可的松25mg比较GCS通用名商品名蛋白结合作用受体亲和力盐皮质激素活性HPA轴抑制转运蛋白白蛋白抑制强度抑制时间（天）短效氢化可的松尤卓尔1001001002＋11.25~1.50中效泼尼松强的松，去氢可的松66851＋41.25~1.50泼尼松龙强的松龙，氢化泼尼松58612201＋41.25~1.50甲泼尼龙美卓乐、甲强龙注射液1741190051.25~1.50去炎松(曲安西龙)曲安奈德(去炎舒松)1-190052.25长效倍他米松得宝松11005400503.25地塞米松氟美松11007100502.75七、昼夜分泌节律正常人每日分泌的氢化可的松约20mg。每日上午8～10时为分泌高峰，随后逐渐下降，午夜12时为低潮，早晨6点的血浓度比下午6点时高，这是由ACTH昼夜节律所引起。八、用药方法1.代替疗法：每日给生理需要量(早2/3、夜1/3模拟)，对HPA轴影响较小。2.小剂量：泼尼松15mg/d以下，适用于病情控制后的维持治疗。如遇手术、创伤等应激情况应加量。目前认为泼尼松长期维持治疗最好≤7.5mg/d。3.中剂量：泼尼松30mg/d。适用于无重要脏器损害的SLE及一些过敏性疾病。4.大剂量：泼尼松40mg/d。适用于SLE、PAN、PM、巨细胞动脉炎等活动期。4.冲击疗法：a.用于SLE脑危象、严重狼疮肾炎、结节性多动脉炎及严重多发性肌炎或皮肌炎：甲强龙500～1000mg/d×3d，1小时以上静脉滴注，必要时1～3周后重复，间隔期和冲击后继续大剂量口服给药。b.用于严重中毒性感染及各种休克：氢化可的松首剂静脉滴注200～300mg，一日剂量可达1g以上，用药时间3～5日。应并用氢氧化铝凝胶防止消化道出血。5.局部用药：用于眼病和皮肤病。给药时间1.维持量用法有两种a.每日晨给药法，每晨7～8时1次给药，用短时间作用的可的松、氢化可的松等（疾病活动期可分晨、午2次）。b.隔晨给药法：2日的总量隔日早晨一次给予。应当用中效的强的松、强的松龙，而不用长效的地塞米松，以免引起HPA轴抑制。2.减量方法：病情稳定后，逐渐减量，每3～5天减量一次，每次按20％左右递减，直至最小有效维持量，持续数月1.维持量已减至生理需要量，如强的松每日5～7.5mg，长期观察，病情稳定。2.疗效差不宜再用糖皮质激素，应改药者。3.严重并发症或副作用，难以继续用药者。停药指征九、临床应用1.急、慢性肾上腺皮质机能减退2.严重感染并发的毒血症3.自身免疫性疾病，RA、SLE、PAN、DM，异体器官移植术后产生免疫排斥反应4.过敏性疾病，BA，UT5.防止某些炎症的后遗症缓解急性炎症的各种症状如组织粘连、疤痕6.各种原因引起的休克7.血液系统疾病，白血病，恶性淋巴瘤，再障8.其它：肌肉关节劳损，严重天疱疮、剥脱性皮炎，甲状腺危象等9.眼科应用①炎性假瘤：强的松40~60mg/d；局部注射甲强龙或曲安奈德(加5-FU)；术中眶内注射激素。②Graves眼病：强的松60~80mg/d，连用3~4周后逐减，或隔日晨间顿服强的松100mg，连用2~3月后逐减，维持用药半年左右甲强龙1g，静滴3天，停7天，反复3~7次球后注射曲安奈德10mg，两周一次，5次为一疗程。③眼部毛细血管瘤、静脉曲张：局部注射，多用曲安奈德40mg＋地塞米松5mg，必要时4～6周再次应用。④外伤性视神经病变：冲击疗法。地塞米松1mg/kg·d静滴，共5天，第6天从5mg开始口服减量，用药14天；甲强龙1~2g/d静滴，3~5天。⑤眼内疾病：眼前段炎症如过敏性结膜炎、角膜病、白内障术后、LASIK术后等以局部用药为宜。波及眼后部的巩膜炎、葡萄膜炎、视网膜及其血管炎、视神经炎等可以全身应用。十、不良反应（一）长期大剂量应用引起的不良反应1.消化系统：诱发或加剧胃、十二指肠溃疡、甚至造成消化道出血、穿孔，少数患者可诱发胰腺炎或脂肪肝。2.诱发或加重感染。3.医源性肾上腺皮质功能亢进：脂质代谢和水盐代谢紊乱的结果。满月脸，水牛背，皮肤变薄、多毛、浮肿、低血钾、高血压、糖尿病等，停药后可自行消失。4.心血管系统：长期水钠潴留和血脂升高引起的高血压和动脉硬化、心力衰竭。5.骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓、影响生长发育，孕妇使用，偶有引起胎儿畸形。6.眼科：白内障、继发青光眼(GR)，局部注射可能出现CRAO、局部皮下脂肪萎缩，组织坏死。（二）停药反应1.医源性肾上腺皮质功能不全：连日用药的患者减量过快或突然停药、特别是遇到感染、创伤、手术等严重应激情况时发生。表现为恶心、呕吐、乏力、低血压和休克等，需及时抢救。停用激素后，垂体分泌ACTH的功能一般需经3～5个月才恢复，肾上腺皮质对ACTH起反应功能的恢复约需6～9个月，甚至1～2年才能恢复。2.反跳现象：原病复发或恶化。常需加大剂量再行治疗。十一、禁忌症绝对既往病史中或已知有对激素治疗严重过敏反应全身性霉菌感染相对感染结核糖尿病不能控制的高血压消化道溃疡银屑病精神病史十二、注意事项1.糖皮质激素在肝脏中代谢转化，从尿中排泄，故肝肾功能不全时，糖皮质激素的血浆半衰期可以延长。2.可的松和泼尼松需要在肝脏中转化为氢化可的松和泼尼松龙才有活性，因此严重肝功能不全的病人只宜用氢化可的松、泼尼松龙以及不需肝脏转化的甲强龙。