肾上腺素受体激动药2010-1

去甲肾上腺素能神经兴奋⑴心脏(1)→兴奋⑶其它平滑肌支气管(2)→舒张胃肠道平滑肌(2)→舒张眼内肌（瞳孔开大肌1）→收缩→瞳孔扩大皮肤粘膜(1)内脏血管(1)骨骼肌血管(2)冠状血管(2)⑵血管收缩→血压升高舒张→血压下降舒张⑷肝糖原及脂肪分解增加第十章肾上腺素受体激动药河北医科大学药理教研室张国红2010-09第一节构效关系及分类第二节α受体激动药第三节α、β受体激动药第四节β受体激动药基本内容第一节拟肾上腺素药的构效关系及分类RRRR一、苯环上的取代儿茶酚胺:AD.NA.Isop.DA.多巴酚丁胺非儿茶酚胺：间羟胺,麻黄碱,甲氧明,苯肾上腺素与药物作用强弱及时间长短有关拟肾上腺素药的化学结构和分类药物受体选择性NAOHOHOHHHα1α2ADOHOHOHHCH3αβDAOHOHHHHDαβIsopOHOHOHHCH(CH)β1β2间羟胺OHHOHCH3Hα1α2苯肾上腺素OHHOHHCH3α1甲氧明OCH3OCH3OHCH3Hα1多巴酚丁胺OHOHHH3CH3CH2(CH2)2β1麻黄碱HHOHCH3CH3αβ沙丁胺醇CH2OHOHOHHC(CH3)β2特布他林OHOHOHH(CH3)3β2123456CHCHNH二、氨基上的取代与药物对、受体的选择性有关增大烃基取代物可增强β受体活性药物受体选择性NAOHOHOHHHα1α2ADOHOHOHHCH3αβIsopOHOHOHHCH(CH3)2β1β2多巴酚丁胺OHOHHH3CH3CH(CH2)2OHβ1123456CHCHNH三、β碳原子上的取代β位羟基取代，脂溶性降低，不易通过BBB，CNS作用降低，外周α、β受体激动作用增强四、碳原子上的取代被-CH3取代，不被MAO灭活，作用时间延长，易被神经末梢摄取，促进递质释放拟肾上腺素药的化学结构和分类药物受体选择性NAOHOHOHHHα1α2ADOHOHOHHCH3αβ多巴胺OHOHHHHDαβIsopOHOHOHHCH(CH3)2β1β2多巴酚丁胺OHOHHH3CH3CH(CH2)2OHβ1麻黄碱HHOHCH3CH3αβ甲氧明OCH3OCH3OHCH3Hα1间羟胺OHHOHCH3Hα1α2去氧肾上腺素OHHOHHCH3α1沙丁胺醇CH2OHOHOHHC(CH3)3β2123456CHCHNH按作用方式分类（1）直接作用（2）间接作用（3）兼有直接和间接作用受体激动药、受体激动药受体激动药按受体分类1、2受体激动药:NE1受体激动药:去氧肾上腺素2受体激动药:可乐定AD多巴胺麻黄碱1、2受体激动药：异丙肾上腺素1受体激动药：多巴酚丁胺2受体激动药：沙丁胺醇12受体皮肤粘膜内脏血管血管平滑肌瞳孔开大肌肝脏胃肠平滑肌突触前膜负反馈松弛糖原分解/糖异生收缩第二节受体激动药一、1、2受体激动药去甲肾上腺素（NE，NA)【来源及化学】神经递质肾上腺髓质人工合成化学性质不稳定在碱性溶液中迅速氧化见光易分解CHCH2NH2OHHOHONorepinephrine,Noradrenaline吸收不能p·o、i·m、s.c，常采用静滴分布心脏、肾上腺髓质，不易通过BBB代谢摄取1，摄取2，作用时间短代谢酶：MAO、COMT排泄3-甲氧-4羟扁桃酸（VMA）【体内过程】【药理作用】强大的激动受体（α1和α2）激动突触前膜2受体，负反馈抑制NA的释放较弱的激动1受体作用对2受体无作用1．收缩血管激动血管平滑肌1受体，使小动脉、小静脉收缩，外周阻力增加皮肤、粘膜血管肾脏血管脑、肝、肠系膜血管骨骼肌血管心脏兴奋腺苷冠状血管扩张激动突触前膜2受体NE血压升高，灌注压2.兴奋心脏较AD弱激动心脏β1受体，心肌收缩力心率传导心输出量强烈缩血管总外周阻力心脏射血阻力心输出量/整体：血压心率大剂量：心率加快，心律失常，较AD少见反射性3.升高血压小剂量：兴奋心脏，收缩压升高，脉压增大大剂量：收缩血管，舒张压升高收缩压，脉压变小平均收缩压舒张压脉压治疗量:＋＋＋＋＋大剂量:＋＋＋＋＋－【临床应用】1.休克：早期2.药物中毒性低血压：氯丙嗪3.上消化道出血：稀释后口服，局部作用，收缩食管或胃粘膜血管，止血【不良反应】1.局部组织缺血坏死2.急性肾功能衰竭尿量25ml/hr3停药后血压下降：长时间静滴后突然停药禁忌症：高血压，动脉粥样硬化器质性心脏病少尿、无尿严重微循环障碍，孕妇间羟胺（阿拉明）直接激动受体，对1受体作用较弱被神经末梢摄入囊泡，通过置换作用促进NA释放，发挥间接拟肾上腺素作用苯环上一个羟基，作用比NA弱，作用时间延长α碳上甲基，MAO不易氧化，作用持久快速耐受性123456CHCHNHOHOHCH32【作用特点】1．缩血管作用较NA弱而持久，升压作用；对肾血管收缩轻微，较少引起少尿、无尿2．兴奋心脏作用较弱，增加休克病人心输出量，很少引起心悸或心律失常3．im或iv，作为NA的代用品，用于休克早期及低血压状态二、1受体激动药去氧肾上腺素(苯肾上腺素,新福林)激动1R，不激动R不被COMT破坏，缩血管作用较NA弱而久血压升高，反射性减慢心率用于阵发性室上性心动过速扩瞳：比阿托品弱而短，用于检查眼底降低眼内压，用于闭角型青光眼甲氧胺又名美速可新命激动α受体，对β受体无影响作用和用途同新福林，但效能较弱，维持时间略短用于阵发性室上性心动过速和低血压状态三、2受体激动药可乐定抗高血压药物中介绍第三节、受体激动药肾上腺素（adrenalineAD）۞肾上腺髓质Ad85%，NA15%۞合成部位：肾上腺髓质嗜铬细胞۞NAAD۞从肾上腺提取或人工合成۞理化性质与NA相似苯乙胺-N-甲基转移酶【体内过程】吸收：p.o无效s.c吸收缓慢，作用持久i·m吸收较快，作用强而短给药方式：i·m、s.c、i·v·gtt,心内注射代谢：摄取1、摄取2排泄：大部分以代谢物形式从尿中排出作用机制：激动、受体1:血管收缩扩瞳2:负反馈调节1:心脏兴奋，三加2:血管扩张平滑肌扩张正反馈调节（皮肤、粘膜、内脏）（冠脉、骨骼肌）【药理作用】1.心脏(三加)激动1受体，心脏兴奋性增加心肌收缩力加强，传导加快，心率加快，心输出量增加，耗氧量增加大剂量或静脉注射过快时，易出现心律失常，甚至室颤强心剂2．血管激动1R，小动脉及毛细血管前括约肌收缩皮肤,粘膜肾肠系膜血管脑、肺血管激动2受体，骨骼肌血管和肝血管舒张激动2受体腺苷冠状血管舒张灌注压提高3.血压（1）小剂量：βR占优势，兴奋心脏，心输出量，收缩压∕舒张压稍↓，脉压（2）大剂量：αR占优势，血管收缩，外周阻力增加，舒张压，收缩压AD酚妥拉明ADα1β2β24．支气管（三大效应）激动支气管平滑肌2受体，松弛支气管抑制肥大细胞释放过敏介质激动支气管粘膜1受体，收缩粘膜血管，降低毛细血管通透性，消除粘膜水肿5.胃肠平滑肌张力降低6.促进代谢：促进脂肪分解，升高血糖激动受体，促进糖原分解血糖升高降低外周组织对葡萄糖的摄取抑制胰岛素释放【临床应用】临床急救药物1.心脏骤停心室内注射（三联针：AD＋阿托品＋利多卡因）Ｍβ１阿托品（阻断ＭR）AD利多卡因除颤【临床应用】2.过敏性休克首选药3支气管哮喘急性发作Q＆A：过敏性休克为什么首选肾上腺素？激动β1R→兴奋心脏→心输出量↑血压↑肾激动α1R→收缩血管上过敏性休克腺通透性↓支气管粘膜水肿↓素呼抑制肥大细胞释放过敏介质吸→支气管哮喘激动β2R↓通松驰支气管平滑肌→支气管扩张畅AD抗休克及平喘作用机制4.与局麻药配伍目的：①延长局麻药的作用时间②减少局麻药吸收中毒5、局部止血：鼻粘膜和齿龈出血【临床应用】【不良反应】血压升高:剧升有发生脑溢血的危险老年人慎用心悸、心律失常，甚至室颤应严格掌握剂量【禁忌症】高血压、脑动脉硬化、器质性心脏病糖尿病、甲亢多巴胺(dopamine,DA)3－羟酪胺，NA的前体中枢兴奋性神经递质，人工合成【体内过程】口服易在肠和肝中破坏，口服无效静脉滴注，易被MAO和COMT灭活，作用时间短不易通过BBB【药理作用】直接激动、1及DA受体促进肾上腺素能神经末梢释放NA1.心脏：激动1受体,心肌收缩力增强，心输出量增加，对心率影响较小，大剂量可加快心率2.血管和血压：收缩压增加，舒张压变化不大大剂量舒张压升高3.肾激动DA受体，扩张肾血管，肾血流量增加，肾小球滤过增加激动肾小管D1受体，排Na+利尿大剂量：激动肾血管受体，肾血管明显收缩，肾血流量减少【临床用途】1.抗休克：加强心肌收缩力，增加心输出量，升高收缩压，不影响心率，不易引起心律失常选择性扩张冠脉、肾与肠系膜血管，使血流重新分布，保证重要脏器的血液供应用药前必需补足血容量2.急性肾衰：与利尿药合用麻黄碱(ephedrine)从麻黄中提取的生物碱人工合成【作用机制】1.促进神经末梢释放NA2.直接激动、受体CHCHNHOHCH3CH3作用特点(与Ad比较）1.化学性质稳定，口服有效2.快速耐受性3.中枢兴奋：精神兴奋，不安和失眠4.拟肾上腺素作用弱而持久兴奋心脏作用弱收缩血管作用弱松弛支气管平滑肌作用弱【临床用途】防治轻度支气管哮喘消除鼻粘膜充血引起的鼻塞防治低血压状态缓解荨麻疹和血管神经性水肿的皮肤粘膜症状【不良反应】中枢兴奋症状脂肪细胞123受体支气管平滑肌骨骼肌血管冠状血管肝脏突触前膜心脏肾小球旁系细胞扩张糖原分解、糖异生、脂肪分解促进NA释放脂肪分解中枢受体：交感神经活性增加兴奋肾素分泌↑第四节受体激动药一、1、2受体激动药异丙肾上腺素(isoprenaline)（喘息定）人工合成品【体内过程】口服无效，气雾吸入，舌下，注射给药不能通过BBB被肝及其它组织的COMT代谢，维持时间较长耐受性：代谢产物3-甲氧异丙肾上腺素阻断β受体1．心脏：激动β1受体，兴奋心脏作用强于AD，引起心律失常，较少出现室颤2．血管和血压：激动β2受体，扩张骨骼肌血管和冠状血管，外周阻力小剂量：收缩压↑∕舒张压↓大剂量：收缩压↓∕舒张压↓【药理作用】3.支气管平滑肌：①兴奋β2R，扩张支气管平滑肌②抑制过敏介质释放③不能消除支气管粘膜水肿4.代谢：糖原分解及脂肪分解，增加组织耗氧量和产热【临床应用】1.支气管哮喘：舌下或气雾给药2.房室传导阻滞：Ⅱ、Ⅲ度3.心脏骤停：适用于心室节律缓慢，高度房室传导阻滞或窦房结功能衰竭所并发心脏骤停，常与NA或间羟胺合用作心室内注射4.休克：适用于血容量已补足而外周阻力高、心输出量低的休克，现已少用【不良反应】心悸、头晕气雾剂剂量过大：致支气管哮喘病人心肌耗氧量增加，易引起心律失常，甚至室颤禁用于冠心病、心肌炎和甲亢二、1受体激动药多巴酚丁胺(dobutamine)选择性激动心脏1受体增加心肌收缩力和心输出量，对心率、耗氧量影响不大，较少引起心动过速用于心梗伴心衰的病人抗休克，疗效优于ISOP,较安全加快房室传导，房颤者禁用三、2受体激动药沙丁胺醇(舒喘灵)舒张支气管：强大（10倍）而持久（3倍）兴奋心脏作用弱：1/7-1/10治疗量不引起心悸较安全的平喘药瘦肉精=害人精羟甲叔丁肾上腺素，克喘素，盐酸克伦特罗2受体激动药大剂量促进脂肪分解，提高瘦肉率，组织蓄积性质稳定，172℃以上分解面色潮红、头痛、头晕、胸闷、心悸、骨骼肌震颤、四肢麻木致癌和致畸对不同肾上腺素受体作用的比较作用方式分类α受体β1受体β2受体直接作用于受体释放递质去甲肾上腺素α+++++±+间羟胺α++++++去氧肾上腺素α++±±+±甲氧明α++--+-肾上腺素α，β+++++++++++多巴胺α，β+++±++麻黄碱α，β++++++++异丙肾上腺素β-+++++++多巴酚丁胺β+++++±拟肾上腺素药基本作用的比较