肾上腺素受体激动药和阻断药

肾上腺素受体激动药和阻断药根据生理效应的不同，肾上腺素能受体可分为：α受体β受体α1α2心肌细胞血管平滑肌瞳孔开大肌激动剂升压抗休克拮抗剂降压改善微循环胆碱能神经末梢去甲肾上腺素能末梢血管平滑肌降血压降心率β1心脏、肾脏、脑干强心和抗休克心率失常高血压，心绞痛β2子宫肌、气管胃肠道、血管璧平喘和改善微循环，可抑制组胺和慢反应物质的释放，防止早产β3脂肪组织激动时分解脂肪，增加氧耗，减肥和糖尿病1）按对受体亚型选择性分一、分类及构效关系肾上腺素受体激动药（adrenoceptoragonists)儿茶酚OHOHb-苯乙胺CHCHNHR1R2R3b1654322）按化学结构分儿茶酚胺类（catecholamines)非儿茶酚胺类儿茶酚胺：①口服吸收差②α与β作用强，易被COMT灭活，维持时间短③不易通过血脑屏障（中枢作用弱，外周作用强）非儿茶酚胺：去一个羟基（间羟胺）—口服利用度增加，作用时间延长，外周作用减弱去二个羟基（麻黄碱）—外周作用减弱，中枢作用增加构效关系1）苯环上化学基团的不同OHOH3）α位-H被-CH3取代：不易被MAO破坏，作用时间延长，促去甲肾上腺素释放（麻黄碱、间羟胺等）。2）氨基(-NH-)的氢原子被不同基团取代：取代基团从甲基到叔丁基，α作用减弱，β受体作用增强（肾上腺素异丙肾沙丁胺醇）。4）b位-H被-OH取代：中枢作用弱，外周作用明显。CHCHNHR1R2R3b165432α受体激动药去甲肾上腺素（Noradrenaline,NA;NorepinephrineNE）（1）肾上腺素能神经末梢和肾上腺髓质释放（2）不稳定，遇光或碱，易氧化α1与α2受体激动药分布：心、肾上腺髓质、血管等代谢:通过摄取1和摄取2经COMT和MAO转化，最后代谢产物为3-甲氧-4-羟扁桃酸（VMA，90%）排泄：尿中以VMA为主（90％），少量（4％-16％）原形排泄1）心血管系统药理作用收缩血管，对小动脉、小静脉收缩明显（皮肤黏膜肾脑、肝、肠系膜骨骼肌血管）兴奋心脏β12）对代谢的影响(大剂量）血糖（糖原分解和异生，α2和β1）游离脂肪酸（α2、β1和β3）tonext血压升高，心率减慢？tonext血压Toback1）休克早期：败血症药物引起的低血压嗜铬细胞瘤切除术交感神经切除术临床应用应用原则：①早期、小剂量、短期用；(长期大量使用因血管收缩，外阻，心脏负担，CO反而，脉压，心、脑、肾、肺灌流不足。②补足血容量后，血压仍不能回升者。2）心脏骤停辅助治疗（帮助心脏复苏，ivgtt）3）上消化道出血：1~3mg稀释口服（局部作用）不良反应1）局部组织缺血坏死：(普鲁卡因+酚妥拉明)2）急性肾衰：肾血管收缩，少尿、无尿、肾实质损害，保持尿量25ml/小时高血压，动脉硬化，器质性心脏病；少尿、无尿、微循环障碍等。禁忌证①口服收缩胃黏膜，在碱性肠液易分解②皮下注射收缩血管，发生组织坏死③静脉推注，引起BP急剧升高，心律紊乱口服吸收少，只宜采用静脉滴注法给药，为什么？间羟胺（Metaraminol阿拉明）特点：非儿茶酚胺，性质稳定，维持久，不易被COMT和MAO破坏。作用：①直接作用：以α1受体为主，对β受体作用弱。②间接作用：经摄取1进入囊泡NA释放。临床应用（im,ivgtt）1）替代NA用于休克早期2）手术后或脊椎麻醉时引起的低血压或休克去氧肾上腺素(苯肾上腺素，新福林)(Phenylephrine,neosynephrine)α1或α2受体激动药1）抗休克或麻醉引起的低血压（基本作用同间羟胺和NA，静脉或肌注）2）阵发性室上性心动过速3）扩瞳，查眼底1%-2.5%滴眼、优点：作用小于阿托品，维持短，少眼内压升高和调节麻痹瞳孔开大肌α11受体瞳孔括约肌M受体阿托品去氧肾上腺素肾上腺素(adrenaline，AD)肾上腺髓质：Ad85%，NA15%NA苯乙胺-N-甲基转移酶AD药用AD为家畜肾上腺髓质提取或人工合成品化学性质不稳定，见光易失效，在中性尤其在碱性溶液中迅速氧化变为粉红色乃至棕色失效。在酸性溶液中较稳定。a、β受体激动药药理作用1）心脏：(+)β1收缩、传导、心率心输出量①兴奋a1受体收缩皮肤、粘膜、(肾）血管、毛细血管前扩约肌外周阻力②(+)β2受体扩张骨骼肌、肝、肠（β2为主）血管3）(+)β1受体肾素分泌扩张冠状动脉外周阻力2）血管舒张压骨骼肌血管扩张血压：先升后降收缩压BPBPBPHRHRHR苯肾上腺素异丙肾上腺素肾上腺素190/14595/28145/95160/82175/110135/90145/100130/50190/124150180210160170240收缩压平均压舒张压4）代谢（1）糖代谢：(+)β2肝糖原分解和异生（同NE）血糖，FFA（2）脂肪酸代谢：(+)α2、β1、β3受体脂肪酸分解，FFA5）中枢神经系统:不易通过血脑屏障，一般情况下无中枢作用，大剂量可致中枢神经系统症状6）平滑肌①胃肠平滑肌:(+)β2平滑肌松弛自发收缩的频率和幅度降低②子宫:(+)β2受体子宫平滑肌舒张（妊娠和非妊娠）③膀胱：(+)β2受体，逼尿肌舒张(+)α1受体，三角肌与括约肌收缩排尿困难，尿潴留。④支气管:(+)β2受体支气管扩张⑤眼：瞳孔开大肌α1受体瞳孔扩大1）心脏骤停：①心源性因素--如冠心病、心肌炎，心肌病等。②非心源性因素--如电击、严重电解质紊乱，药物过敏、药物中毒、急性哮喘，溺水、麻醉意外、传染病等引起的心脏骤停临床应用脑细胞对缺血、缺氧最为敏感，4分钟就发生不可逆损害，10分钟发生脑死亡。当心脏骤停发生时，应立即进行有效人工呼吸和人工循环，方可获得复苏的成功，否则病人会很快死亡。特点:①小血管扩张，外周阻力↓，毛细血管通透性↑，→血压↓②支气管平滑肌痉挛，粘膜水肿，喉头水肿→呼吸困难③心脏抑制肾上腺素为什么是治过敏性休疗克的首选药物？①收缩血管，使血压回升；②（+）心脏，扩张冠脉，改善心功能；④抑制过敏介质释放，改善呼吸困难。③扩张支气管，收缩支气管粘膜血管，减轻支气管粘膜水肿，解除呼吸困难；2）过敏性休克3）支气管哮喘控制支气管哮喘急性发作，皮下或肌内注射能于数分钟内奏效。①激动支气管平滑肌的β2受体，舒张支气管平滑肌，支气管哮喘发作时更明显。②抑制支气管黏膜层和黏膜下层肥大细胞β2受体，抑制肥大细胞释放过敏物质，如组织胺和其他变态物质。③收缩支气管粘膜血管(α1受体)，消除哮喘时黏膜水肿和渗出，降低毛细血管通透性。目的：收缩血管①延缓局麻药吸收——延长局麻时间②减少麻药吸收——减少中毒反应③止血：1：1000局麻药中NA浓度1：25万,一次用量不超过0.3mg。4）与局麻药配伍及局部止血高血压、糖尿病、甲亢、器质性心脏病、脑动脉硬化等。心悸、烦躁、头痛、血压升高甚至脑出血心律失常心室纤颤禁忌证不良反应中药麻黄中提取的生物碱。2000年前《神农本草经》有“止咳逆上气”记载。麻黄碱（ephedrine）特点：①对受体选择性：类似肾上腺素;②间接作用：促进NA释放类似间羟胺;③非儿茶酚胺，性质稳定，可口服;④中枢兴奋作用显著;⑤易产生快速耐受性;1）支气管哮喘:预防用药、轻症，口服、肌肉、皮下注射（15～30mg/）对重症急性发作无明显疗效2）消除鼻粘膜充血引起的鼻塞：0.5%-1%3）防治麻醉引起的低血压状态4）缓解荨麻疹或血管神经性水肿的皮肤粘膜症状临床应用不良反应不安、失眠、可用镇静催眠药对抗。禁忌证高血压、脑动脉硬化、心脏病、糖尿病、甲亢多巴胺（dopamineDA）合成NA的前体物，药用品为人工合成属儿茶酚胺，口服肝代谢，体内经MAO、COMT代谢，只iv滴注，不通过血脑屏障。体内来源:体内过程:药理作用(+)DA受体①小剂量(2-5μg/kg/分)肾、肠系膜、冠脉血管扩张(1)心血管作用(+)心β1受体心脏兴奋心输出量③高剂量(20μg/kg/分)(+)α1受体收缩血管促进神经末梢释放NA＋②中等剂量(5-10μg/kg/分)(2)肾脏肾血管肾血流滤过率排钠排水扩张激活DA受体利尿大剂量激活α受体收缩肾血管少尿临床应用②急性肾衰,可和利尿药合用③急性心功能不全不良反应恶心、呕吐、心动过速、心律失常大剂量肾血管收缩肾功能下降①各种休克：感染中毒性、心源性、出血性休克β受体激动药异丙肾上腺素（isoprenaline）激活β1和β2受体儿茶酚胺类人工合成品体内过程给药方法：气雾剂、舌下含服？①口服在肠粘膜与硫酸结合而失效②代谢：COMT，较少被MAO代谢药理作用心脏＝肾上腺素血管：兴奋β2骨骼肌血管扩张血压：收缩压，舒张压兴奋β2受体，支气管扩张，抑制组胺释放代谢：兴奋α1、β2，糖代谢，血糖兴奋α2、β1、β3脂肪分解，游离脂肪酸临床应用支气管哮喘：急性发作缓慢型心律失常：Ⅱ～Ⅲ度房室传导阻滞心脏骤停：传导阻滞或窦性心动过缓引起感染中毒性休克：低排高阻型心悸、头痛、心绞痛、心律失常等。不良反应禁忌证：冠心病、心肌炎、甲亢收缩压平均压舒张压多巴酚丁胺（Dobutamine）1.选择性激动β1兴奋心脏，心率影响小2.主要用于心肌梗塞并心衰,，难治性心衰3.伴房颤者及梗阻型肥厚性心肌病禁用b1受体激动药b2受体激动药沙丁胺醇(salbutamol)特布他林(terbutaline)奥西那林(orciprenaline)支气管哮喘肾上腺素受体阻断药分三类：α受体阻滞药β受体阻滞药αβ受体阻滞药1）按对受体的选择性：对α1和α2无选择性：酚妥拉明选择性阻断α1受体：哌唑嗪选择性阻断α2受体：育亨宾2）按作用持续时间分：短效类长效类α肾上腺素受体阻断药一、α1、α2受体阻断药酚妥拉明（phentolamine）妥拉唑啉（tolazoline）共性：阻断α1和α2两受体，属竞争性拮抗。药理作用1）扩张血管：小动脉、小静脉扩张→外周阻力扩静脉动脉（引起直立性低血压）问：酚妥拉明对新福林、NE、Adr的升压作用有何不同影响？（全部、部分、翻转）酚妥拉明前给肾上腺素酚妥拉明后给肾上腺素BPHRHRHRBPBP128/50135/85190/124135/90175/110125/85100/35160/82210210200160180190酚妥拉明“肾上腺素作用翻转”2）心脏兴奋：心率↑、收缩↑、CO↑反射性(+)交感神经NA释放兴奋心脏β1受体阻滞K+通道心肌细胞Ca2+内流↑阻断突触前膜α2受体3）其它作用①拟胆碱作用：兴奋胃肠平滑肌②组胺样作用：胃酸分泌、皮肤潮红③唾液腺和汗腺分泌增加1）外周血管痉挛性疾病临床应用张××,女,35岁,2002年11月26日初诊。主诉：每年寒冷季节双手厥冷、疼痛、紫绀3年有余。每因寒冷即手足厥冷，手腕以下紫绀、麻木疼痛，以热水温手或烤火可缓解，严寒则频发加重，转暖则发作减少，逐年症状加重。近两年冬季，发作甚频，寒袭即发，四肢厥冷，双手腕以下对称性紫绀加重，触之冰冷，感指端麻木、疼痛，手指不可屈伸，并伴有畏寒。诊断：雷诺氏病2）去甲肾上腺素滴注外漏3）嗜铬细胞瘤:①诊断：静注5mg,注后每30秒钟测血压1次，可连续测10分钟，若在2～4分钟内血压降低4.67/3.33kPa(35/25mmHg)以上为阳性结果。②高血压危象③术前准备4）抗休克：扩血管作用，改善微循环（＋NA）5）可乐定突然停药所致高血压的抢救6）急性心肌梗死和充血性心力衰竭不良反应1）拟胆碱作用:腹痛、腹泻、呕吐，诱发溃疡2）扩血管作用：低血压3）反射性兴奋心脏作用：iv时，心率加快，诱发心律失常或心绞痛注意事项1）缓慢注射或滴注2）胃炎、胃、十二指肠溃疡、冠心病慎用选择性α1受体阻滞药哌唑嗪（Prazosin）用途：（1）治疗高血压（2）治疗前列腺增生引起的排尿困难。特拉唑嗪（Trazosin）特点：生物利用度高、作用时间长、口服吸收好选择性α2受体阻滞药育亨宾（Yohimbine）药理作用：中枢和外周，阻断α2受体，促进NE释放，增加交感神经张力，导致血压升高，心率加